据中国医药报北京讯 记者白毅报道 继去年８月禽流感病毒 RNA聚合酶研究取得重要进展后，中国科学院生物物理研究所刘迎芳研究员领导的实验室和饶子和院士领导的南开大学/清华大学/生物物理所联合实验室在这一研究领域再次取得最新合作研究成果——基本完成了对禽流感病毒聚合酶PA亚基的结构生物学研究，揭示了PA蛋白具有核酸内切酶功能。这一结果推翻了以往报道的禽流感病毒聚合酶PB1亚基在聚合酶复合体中行使此项功能的推论。2月5日，国际著名期刊《自然》（《Nature》）在线发表了该研究论文，并为此专门配发了新闻。
禽流感病毒是含有8个RNA基因组片段的负链RNA病毒，已知可以编码11种病毒蛋白质。其中，PB1、PB2和PA等3个蛋白质亚基组成流感病毒重要的生命机器——RNA聚合酶。在禽流感病毒复制和感染的过程中，禽流感病毒RNA聚合酶发挥至关重要的作用，它负责行使病毒基因组RNA的复制以及病毒mRNA转录等多方面的功能。其中，PB2蛋白负责捕捉宿主细胞的mRNA分子，用于自身mRNA转录；PB1含有聚合酶活性中心，是行使病毒RNA的合成功能的催化亚基；而PA在该复合体的功能一直没有明确。研究禽流感病毒RNA聚合酶的结构不仅仅对揭示其机制具有重要的科学意义，还可为临床抗病毒药物的研发提供清晰的分子模型。研究这一复合体是一个重大挑战，目前需要尽快揭示这一复合体或者其组成的亚基结构。
去年8月28日，《Nature》杂志曾发表了刘迎芳研究员实验室和饶子和院士实验室合作完成的禽流感病毒 H5N1毒株RNA聚合酶复合体PA亚基的羧基端（PAC）与PB1氨基端短肽（PB1N）复合体的三维结构，这一结构揭示了PA与PB1亚基相互作用的方式以及PA在结合核苷酸等方面的机制，为进一步开展相关研究提供了结构信息。但是，由于这一结构仅包含PA蛋白的一部分，加之研究也存在着明显不足，即未能确切地揭示PA在参与转录功能的分子机制。因此，在后续的研究工作中，他们又解析了PA剩余的含有约256个氨基酸残基的PA氨基端的精细三维晶体结构。通过对该结构的分析，他们推测该蛋白有可能是一个具有新型结构的核酸内切酶。据此，他们进一步开展了一系列体内和体外的分子生物学、生物化学实验分析，其结果充分证实了这一推测。该内切核酸酶活性将使RNA聚合酶复合体捕获的宿主细胞mRNA被禽流感病毒聚合酶内切酶切割，以用于病毒mRNA转录。这一活性的缺失，将造成病毒不能在细胞内转录mRNA。这一结论首次清晰揭示了PA参与病毒转录功能的一个重要分子机制，同时还首次证明了禽流感病毒RNA聚合酶中所具有的核酸内切酶功能是在PA亚基上，而很可能不是在以往被报道的PB1亚基上。
这一研究结果不仅揭示了PA的功能机制，而且还为相关药物的研究和开发提供了一个新的原子水平的精细结构平台。
