耐药性又称抗药性,系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性,耐药性一旦产生,药物的化疗作用就明显下降。当长期应用抗生素时,占多数的敏感菌株不断被杀灭,耐药菌株就大量繁殖,代替敏感菌株,而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。病原体对某种药物耐药后,对于结构近似或作用性质相同的药物也可显示耐药性,称之为交叉耐药,根据程度的不同,又有完全交叉耐药和部分交叉耐药之分。随着抗生素的应用日益广泛,细菌对一些常用的药物呈现不同程度的耐药性。对于那些应用时间越长、使用范围越广泛的药物,细菌的耐药性往往越严重。
随着医药工业的发展,抗生素的品种越来越多,应用范围也越来越广,在防治畜禽疫病中已成为不可缺少的治疗手段。这对畜牧业的发展起到了极大的推动作用,但伴随而来的耐药问题及食品安全问题也越来越严重。因此,克服抗生素耐药问题已成为当前畜禽养殖业中不可忽视的问题。
加强对细菌耐药性监测的宏观管理和技术支持
管理方面
包括保证所有的兽医用抗菌药都能建立感染控制程序,有效地管理抗微生物药物的耐药性;制定并定期更新治疗和预防应用抗生素指南及医院抗生素处方集;监测抗生素的使用(包括使用的数量和方式),将结果反馈给兽医师和实验室;保证微生物学实验室建立正确的诊断实验和质量保证体系,如细菌的鉴定、抗生素敏感性实验以及报告相关结果;及时监测临床标本及流行病学的报告(包括常见病原体的耐药方式和感染方式),及时反馈到兽医师和感染控制部门;控制和管理制药公司在畜牧养殖业的促销活动。
对兽医从业人员的要求
包括教育所有的兽医(包括兽药销售人员)合理使用抗生素和遏制抗生素耐药性的重要性;教育所有的兽医掌握感染疾病预防(包括免疫)和控制原则;增进医学生和研究生的教育计划,加强所有医疗卫生的工作人员、兽医、医生和药剂师的正确诊断和普通感染处理的教育;兽医应教育养殖户合理使用抗生素,坚持按医生的处方治疗;教育所有的兽医注意制药工业经济的刺激、促销活动和诱导,从而影响兽医的处方习惯;通过改进抗生素的使用,立足临床实践;规定恰当的抗生素处方;授权给处方管理者,限制抗生素的使用。对于特定的抗生素,有一个使用的适当范围。
对于用于食用动物的抗生素的要求
包括所有用于食用动物的抗生素,必须要有处方;终止或尽快分阶段停止使用促进生长的抗生素;创建国家级抗生素在食用动物中使用系统监测网;引入安全评估的许可证制度,考虑抗生素对人用药物的潜在耐药性;监测耐药性,认识出现的健康问题并及时采取补救措施,保护人类健康;开发兽医指南,减少抗生素在食用动物中的滥用和误用。
应用中草药
一方面某些中草药本身就具有较强的抑菌作用,另一方面一些中草药对一些耐药菌株具有增敏和逆转的作用。例如:金银花对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有增敏作用,在低于抗菌浓度时还能增强白细胞的吞噬能力,对青霉素抗菌有增效作用;葛根芪连汤与氨苄青霉素、头孢哌酮、诺氟沙星配伍均有协同作用。
开发新药
这是传统的解决耐药问题的有效方法,人们在这方面已付出巨大努力,现每年均有新的抗菌药问世。基因方法,基于人们已掌握了许多细菌种群的完整基因组序列,因此就有可能系统地寻找或识别新的杀菌靶位。从理论上讲,针对任何一种微生物或一组微生物都可以发现至少10类新抗微生物药物。
应用细菌耐药拮抗剂
膜通透剂的研究
在抗生素选择压力作用下,细菌改变外膜蛋白尤其是膜上微孔蛋白的组成和数量,使菌体外膜通透性降低,阻碍抗生素进入菌体内而产生耐药性。
一些抗生素如多黏菌素通过破坏细菌细胞包膜的完整性,增加膜的通透性而达到抗菌作用。人们已经知道多种能增加膜通透性的化合物,包括一些常用的抗生素如氨基糖苷类和大环内酯类抗生素。氨基糖苷类作为阳离子化合物,能与革兰氏阴性细菌外膜脂多糖接合,破坏细菌外膜,同时也促进该类药物自身进入细菌胞内,增强其自身的抗菌作用。
细菌生物被膜抑制剂的研究
细菌生物被膜是细菌在不利于其生长的环境下,产生藻酸盐多糖或纤维蛋白,使细菌相互粘连形成菌膜,将其自身包绕于其中形成的一种附着于病灶表面或管腔内的膜状物。
抗菌增效剂的研究
常见的抗菌增效剂是人工合成的二氨基嘧啶类,因能增强磺胺药及多种抗生素的疗效而得名。国内常用的有甲氧苄啶和二甲氧苄啶,后者为兽医专用品种。国外应用的还有巴喹普林、溴莫普林、奥美普林、阿地普林等。其作用机制都是抑制细菌的二氢叶酸还原酶,阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸,从而阻止细菌DNA的合成。
耐药质粒消除剂的研究
耐药质粒(R质粒)是细胞质中独立于染色体之外具有遗传功能的双链DNA,广泛存在于革兰氏阳性菌和阴性菌中,它可以通过接合转移、转化、转导、转座及整合等方式在同种属甚至不同种属细菌间进行传播,从而导致多种细菌产生耐药性。因此,通过R质粒传递产生的耐药现象在自然界发生的耐药现象中占有重要地位,也最为常见。可见,怎样消除R质粒,使耐药菌株恢复敏感性,对于治疗临床耐药菌的感染及耐药性的传播有着重要的意义。
探索新的抗菌治疗方法
抗生素轮流替用
使细菌在一定时间内与一部分抗生素脱离接触,使耐药菌恢复为敏感菌。
联合用药
细菌对单一抗生素自然耐药变异率为10-8,如两种药物联合使用,细菌耐药变异将为10-8×10-8=10-16,在此情况下细菌几乎不出现耐药菌。