环境和饲料中的氟对畜禽的毒性研究进展

　　肉、禽、蛋、奶等动物性食品在人类的食物构成中占有重要的位置,而这些动物性食品又主要来自各种饲料加工喂养的动物。随着人们生活水平的不断提高,随着人们安全、高效和无污染动物生产意识的不断提高,以及近年来“口蹄疫”、“疯牛病”、“二恶英”及“瘦肉精”等中毒事件的不断发生,人们对畜产品的要求已经从量的满足转变为质的需求。环境毒物引起的人类和动物疾病也日益受到重视。研究发现,在饲料-饲养动物—人类这条以食物营养为中心的食物链上,饲料这一营养级是最基础、最重要的一环。饲料安全是影响动物性食品安全的最主要和最直接的因素,因此,若想保证动物性食品的安全性,首先必须保证饲料的安全性。饲料的不安全性因素很多,其中饲料中的氟对畜禽的危害已引起人们越来越广泛的关注,并受到广泛研究[1,2]。   
　　氟(fluorine,F)位于元素周期表第二周期、第ⅦA族,价电子构型2s22p5,是一种有非金属元素,发现于1813年。氟是动物必需的微量元素,适量的氟可防止血管钙化,对牙齿和骨骼的形成与结构均有重要功能。同时,氟是一种具有毒性的元素,氟过多或缺乏都可使动物产生不良影响[3]。摄入氟过量可出现氟斑牙和氟骨症。考古发现,距今10万年前,山西省阳高县的许家窑人就患有氟斑牙20世纪30年代,Churchill等人证明氟斑牙与饮水中氟的含量有因果关系1932年Moller等人报告了瑞典冰晶石工厂的工人的工业性氟骨症在我国,地方性氟中毒从1930年开始就有报道。氟不足长出现佝偻病、骨质疏松、龋齿流行。近年来,由于现代工业和农业的发展,氟和含氟化合物的应用日益广泛,氟进入环境中的量也日益增多,对氟中毒的研究更为重视,也更深入。   
　　无机氟的化学形态主要有:HF(氟化氢)、SiF4（四氟化硅）、H2SiF6（氟硅酸）、CaF2（氟化钙）、MgF2（氟镁石）、AlF6.H2O（氟铝石）、Na3AlF6（冰晶石）、Ca10(PO4)6F2（氟磷灰石）等。不同形式的氟的毒性是不同的,氟硅酸钾、氟硅酸钠的毒性最大,其次为氟化钠、氟化钾、冰晶石、氟化钙。有机氟化合物是现今应用最为广泛的农药之一。主要有：氟乙酰胺((敌蚜螨.FAA)、氟乙酸钠(SFA)、甘氟(又称鼠甘伏),其它常用的还有氟蚜埔(果乃胺、MNFA)、氟乙酰苯胺(灭蚜、螨)和氟乙酸等。有机氟化合物,是高毒农药,化学性质稳定,对人畜均有剧毒。且比对鼠的毒性还大,其毒性高于内暖磷和对硫磷。它的进一步损害涉及到生物圈反应,动物可因吃了被有机氟化合物杀死的鼠、鸟和家畜而引起中毒[4]。本文就环境、饲料及动物体中氟的来源,氟在动物体内的代谢,氟对畜禽的毒性及机理做了简要的阐述,探讨了畜禽体内氟与其它元素的交互关系,提出了畜禽氟中毒的防治对策,并对这一研究领域的发展趋势进行了讨论。

　　1 环境、饲料及动物体中氟的来源   
　　氟广泛存在于自然界中,空气、水源、土壤和动、植物内都含有氟,其循环过程如图1所示。氟是一种卤族非金属元素,由于其电负性在所有元素中最大(3.98),故其化学性质极为活泼,能与所有的元素发生反应(惰性气体除外),主要以阴离子或络阴离子的形式存在于造岩矿物以及副生矿物中,并形成大量的独立副矿物.此外,自然界中尚存在有少量的自由氟[5],例如深紫色或近于黑色的萤石的闭塞气体,受放射性元素的放射作用。有一部分气体被分解为自由氟。氟是一种亲矿元素,含氟的矿石很多,目前已知的就有86种,最主要的氟矿石是萤石(CaF2)、冰晶石(3NaF·AlF3)和氟磷灰石[CaF2·3Ca3(PO4)2]。大多数的金属化合物难溶于水,但钠、钾、银、铝和汞的氟化物易溶于水。

　　环境中氟污染的主要来源有两个方面[5]:一是天然源,包括岩石风化、火山喷发等二是人类活动,如磷肥施用、含氟农药、采矿、化工、冶金、陶瓷、水泥、石油、砖瓦、钢铁、磷肥等生产过程,排放出大量的氟气体、液体和废渣,也将直接或间接进入大气、水体、土壤环境。   
　　饲料中氟的来源主要有3个方面:①含氟工业三废的排放可直接污染土壤,饲料作物从受了污染的土壤中吸收氟并富集于机体②生长于氟污染的水体中的水生饲用植物可将氟浓缩于机体③作为生长过程中,大量使用含氟农药、磷肥等.此外,在配合饲料生产过程中添加不脱氟或脱氟不彻底的磷酸钙盐也是造成饲料性氟中毒的主要原因。下表[3]列出了各种动物饲料中氟的安全水平。

　　畜禽动物体内氟的主要来源于以下3个方面:①氟工业污染水源和土壤后使某些水生动物和植物富集氟,通过食物链进入畜禽动物体内②矿物饲料原料含氟量高是造成畜禽慢性中毒的主要原因③含氟药物污染,如部分猪用驱虫药、含氟杀虫剂等。

　　2 氟在畜禽体内的吸收、分布、累积及排泄   
　　氟通过消化道、呼吸道或皮肤等途径进入畜禽体内,但氟在动物体内吸收的主要部位在胃和小肠,氟几乎是唯一在胃中吸收的元素,大肠则很少吸收氟[6]。研究发现,氟不但吸收率高,而且吸收速度很快.经口摄人的氟随即进入胃和小肠,几分钟内便开始吸收,10min进入血液,30min约吸收50％,60min血液中氟达到高峰,90min氟可全部被吸收。由于细胞内、外存在着pH梯度,氟的跨膜是以氟化氢形式被动扩散的.在胃液pH=1条件下,胃中的氟有99％以氟化氢形式存在,这是氟在胃中易于吸收的重要条件。   
　　氟是对动物和人体有毒的元素,进入机体后可作用于全身各器官和系统,约95%分布在牙齿、骨骼、羽毛、毛和角中,较少量分布于神经组织中[7,8]。其它组织器官中,肾氟累积较高,肝脏及肌肉中氟累积较少。试验表明,商品肉鸡背及颈部氟累积约为去骨肉中氟20倍,而去肉骨氟累积为肌肉中氟累积30～50倍。   
　　动物体内氟含量受摄入日粮中氟含量、动物品种及环境污染程度等的影响。饲喂氟含量高的日粮,血清、组织、骨及蛋壳中氟含量明显增加,但蛋白及蛋黄的氟含量增加相对较少。不同品种的动物对氟具有不同的抗性,家畜对氟的敏感有:牛、绵羊和山羊[9]。
　　各种软组织中氟浓度在正常情况下较低,不随年龄增加而增加。新生仔畜和哺乳动物组织氟含量一般较母体低,主要是由于氟不易通过胎盘屏障。
　　进入体内的氟主要通过肾脏随尿排出,少量由汗及粪便排出,进入机体内的氟24h内有约一半可被排出体外,只有微量的氟可通过毛发指甲和乳腺排出[9,10]。

　　3 畜禽氟中毒的症状[9-12]   
　　畜禽急性氟中毒会发生胃肠炎,食欲废绝,出现呕吐和腹泻,反刍家畜瘤胃功能停滞,伴有便秘和腹泻。严重时呼吸困难,发生肌肉震颤、瞳孔放大,出现感觉过敏和不断咀嚼等症状,甚至发生搐搦和虚脱而死亡。畜禽慢性氟中毒主要表现为牙齿和骨骼的损害,出现跛行、僵硬和疼痛的步态,并且伴有骨质增厚、容易骨折等症状。患畜的牙齿最初出现色素沉积或带状斑纹,呈水平排列,进而发生牙齿磨损和碎裂,影响采食和咀嚼。其中,家禽氟中毒的小鸡和肉仔鸡表现为生长缓慢、冠白、头下耷、精神萎顿,羽毛粗糙、蓬乱、无光泽、易折、易脱,腿病发生率高,关节肿大,身体向前倾,两腿呈外八字,易出现疲劳症状蛋鸡腿徽跛,产蛋率下降,蛋变小、畸形,蛋壳易碎或无蛋壳,孵化率降低,雏鸡畸形率高。

　　4 畜禽氟中毒的病理变化及毒性机理   
　　近年来,随着现代工业和农业的发展,水体、土壤中氟的含量愈来愈高,家禽家畜氟中毒时有发生,其毒性作用已引起国内外学者的广泛关注。氟对畜禽的毒性受到诸多生理和营养因素的影响,包括畜禽的种类、年龄、营养水平,氟的化学形态、浓度、作用部位,以及氟与其他元素间的相互作用等。进一步揭示氟毒性作用和对动物的病理损伤机理,对于防止畜禽氟中毒,保障畜牧业持续发展和人类健康具有重要的意义。

　　4.1 血液系统   
　　已有一些文献报道认为,氟能引起多种动物发生贫血[13-19]。Waldbo等发现:过量的氟摄入能导致严重贫血,他认为氟能阻止原卟啉的合成,使血红蛋白减少,这是发生贫血的主要原因。高氟可显著降低雏鸡血红蛋白含量及红细胞压积水平,还可导致贫血,说明高氟对动物造血和血液具有毒性作用[12-14]。有试验表明氟可使血清总蛋白含量下降刘国艳等[20,21]报道氟能影响红细胞ATPase的代谢,抑制了ATPase的活性,氟致ATPase活性降低,必然表现出一系列的病理损害。ATPase对维持细胞的体积十分重要,其活性降低导致细胞膨胀,长时间则引起机体贫血,还会使细胞膜蛋白的磷酸化受阻,不利于蛋白低聚体的形成,影响膜骨架的稳定性、柔韧性及应变能力。李兴霞等[14]首次以鸡为试验对象,探讨氟对红细胞和血红蛋白的影响,试验说明,氟化物可直接或间接损伤红细胞和血红蛋白。引起贫血。其原因分析如下:①氟抑制了红细胞膜上的Na+、K+-ATP酶活性,使红细胞内的ATP含量减少,导致膜的钠泵、钙泵运输障碍,膜内离子浓度改变.膜渗透压改变,使膜的脆性增加,红细胞易于破溶②摄人氟过量而引起甲状腺功能低下症。甲状腺机能低下时红细胞膜磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰胆碱(PC)比值降低,可使生物膜老化,酶活性信息传递障碍,导致细胞损伤和发展异常,最后变成球状而破裂③红细胞长期遭受过氧化损伤是产生贫血的重要原因之一。当红细胞内产生过多的O2时,其红细胞膜脂质对氧化作用异常敏感,易受过氧化损伤,从而改变膜结构,使膜流动性降低。红细胞变硬而易破溶④氟影响红细胞内糖代谢。红细胞中糖酵解通路障碍可以引起溶血,主要是由于ATP生成减少,使得调节膜功能的ATP依赖性反应受抑制,结果引起贫血⑤氟影响红细胞脂质的更新通路.氟严重干扰了溶血磷脂酰胆碱脂酰化反应所需要的ATP、CoA及Mg2+,从而导致该反应终止,细胞中的溶血磷脂酰胆碱积聚,红细胞变形,细胞对正离子通透性增加,使红细胞破溶。   
　　动物摄人大量的氟对造血功能有明显影响[14,22-27].Greenberg给小鼠饲喂大量氟化钠,发现小鼠骨髓和淋巴系统中的晚幼粒细胞和幼稚淋巴细胞增多,染色质密度变浓,RNA含量增加,DNA含量有增有减。Waldbott研究发现,过量氟能阻止原叶啉的合成,使血红蛋白减少,从而导致贫血。肖开棋等[17]发现:摄入过量的氟可导致红细胞变形,出现数目不等的棘状安起,有的红细胞甚至变成棘状球。认为可能是由于氟抑制了红细胞膜上的ATP酶,使红细胞内的ATP含量减少,膜内钠泵、钙泵运输障碍和离子浓度的改变,从而使原来散于膜内的血影素和肌红蛋白分子互相连接成网,细胞膜突起成棘状。
贫血是氟病的一个征候,但对其产生的机理尚缺乏系统、深入的研究,其机理目前也没有一致的看法。

　　4.2 脏器系统[6,8,10,28]   
　　畜禽长期摄入过量的氟化物,会对其多种组织器官产生毒害。排泄氟最重要的器官是肾,它总是接触进入肾实质的高浓度氟,因为肾承受着长期触氟的侵袭。一些研究表明不同程度的肾功能损伤取决于氟骨症病变的严重程度,较严重的骨骼损害常拌有肾功能的明显缺陷。
　　从胃肠吸收进血液的氟,先进入肝脏代谢,然后从肾脏排出,故有人认为氟对肝,骨有特异毒性.Boght 1976年给小鼠饮用10mg/kg氟的饮水2个月后肝脏酸性磷酸酶(ACP)降低34,异柠檬酸脱氢酶降低36,胆碱脂酶降低24。Slngh的试验表明,投氟小鼠肝脏AKP、ACP、LDH、SDH、GOT及GPT含量依氟剂量升高而明显下降。　　ShashJ 1988年指出,授氟家兔肝糖元含量显著降低。Zavoronkov 1977年对投氟动物组织学、形态铡量学、组织化学及电镜昀广泛研究,发现明显肝损害,主要表现线粒体破坏,细胞器浆液减少,桉糖体蛋白合成减少,将这种变化称为氯肝病。1980年Lavrushenko对鼠肝超微结构观察表明氟化物能损害肝脏.Zhan chong Wail 1988年对兔子旰脏电镜观察,发现最明显变化是线粒体肿胀,基质低电子密度,呈莲骋状,嵴破坏,膜破裂、解体。   
　　当给大鼠饲喂12.0mg／kg的氟化钠时,可导致其慢性心肌炎、心肌营养不良,严重者可出现心律不齐,血压降低。同时氟中毒的畜禽可见肾上腺重量增加,皮质和髓质细胞增生,肾上腺功能发生障碍由于血钙减少引起甲状旁腺功能亢进,甲状旁腺激素(PTH)的合成和分泌增多,使破骨细胞增加,促进溶骨,加速骨质吸收,加重了氟软骨症的发展.还对肝细胞、肌细胞均有直接毒害作用,可导致肝功能下降。Singh 1984年发现小鼠肾脏AKP升高,ACP、LDH、GOT及GPT下降.Zhan chongwan对兔子肾电镜观察看到与肾脏一致的变化。   
　　Shafia，1984年指出,投服NaF的大鼠胃分泌功能发生改变。Ravi认为由于进入体内的氟主要来自消化道,所以胃肠自然是首先受氟明显影响的器官。　　Shaiia(1986)的试验指出,NaF改变了大鼠肠道D-萄萄糖的吸收。Ravi发现投氟后胃液中各种细胞膜酶活性显著升高,认为高浓度氟对胃肠有损害作用。shashi给家兔以不同浓度NaF,结果胃肠组织中蛋白含量依氟升高而显著下降,认为这可能是氟中毒人及动物胃肠牯膜及粘膜下层靡烂、坏死,粘膜弥散性点状出血以及表层粘膜细胞脱落的病理基础。

　　4.3 骨骼系统   
　　氟中毒骨的X线表现有以下变化:骨硬化、骨疏松、异位骨化、骨疣形成以及关节变化等。有人认为牛早期为疏松,后期为骨硬化或二者集于同一体中。从发病部位看,动物氟骨症与人不同(人直立运动,故躯干骨因负重大而受氟的影响比四肢明显),四肢骨变化曼为明显[28]。   

　　氟还能直接刺激成骨细胞和破骨细胞的活动,导致骨膜和骨间膜的增生,同时,它对钙磷代谢具有破坏作用,在血液中氟与钙结合形成难溶性的氟化钙,使某软组织产生病理性钙化,并且大部分氟化钙沉积在骨组织中,造成骨质硬化,骨密度增加,并发骨膜、肌腱和韧带钙化,影响了骨组织的正常机能；另一方面,由于溶性的氟化钙的形成,导致血钙含量下降,机体为补充血钙,要从骨中不断释放钙,致使骨骼中钙缺失,骨骼钙化不全,骨质疏松变形。脊椎骨的过度钙化,还能使椎骨、椎孔变窄,过度钙化,还能使椎骨、椎孔变窄,神经受压,从而出现疼痛、感觉障碍、瘫痪等一系列神经系统症状。   
　　关于骨硬化的形成机理,多数学者认为,过量氟进人机体后,一部分将骨盐中的羟基磷灰石的羟基置换,变成氟磷灰石,引起骨表面凹凸不平,另一部分夺取体内的钙、镁离子结台成不溶性氟化钙等盐类,沉积在骨组织内及骨周围软组织中,引起骨硬化及周围韧带、肌腱的不正常钙化。但也有人指出,硬化是由于氟化物的作用使破骨细胞数量减少、活力下降,结果骨溶解减少,而不是新骨形成增加所致。骨质疏松是当血钙降低时,刺激甲状旁腺分泌增加[20,22],发生溶骨作用,动员骨库中钙逸出,这样一方面缺钙影响了骨盐的形成与沉积；另一方面又使骨盐溶出增加,共同导致骨质疏松。自Susheela提出胶元是氟中毒的靶组织以来,最近一些学者应用扫描与透射电镜对氟中毒人及动物的骨质超微结构及成分作了细致观察后,发现氟中毒骨质的胶元数且减少,成分改变。由此提出氟化物引起氟骨症的另一种机理:即氟化物引起胶元的变化是不正常钙化及骨质形态学变化的基础.但对氟影响骨的机制仍有许多争论。

　　4.4 免疫系统   
　　许多资料均已肯定氟的免疫毒性[6,8]。过量氟会降低动物的免疫功能。氟化钠是一种体液免疫抑制物质。氟对动物的免疫毒性主要表现在:①抑制免疫系统的蛋白质合成,使机体产生特异性抗体和淋巴细胞转化能力受阻②抑制T和B淋巴细胞生物合成酶的活性,影响淋巴细胞的增生和繁殖③抑制T和B淋巴细胞生长因子及红细胞免疫粘附因子的活性,遏制T和B淋巴细胞增生繁殖以及降低细胞免疫粘耐能力④通过致突变作用,使淋巴细胞的遗传物质发生改变,导致其免疫机能下降或丧失。但至今其免疫毒性机理仍不是十分清楚。

　　4.5 遗传系统   
　　目前的研究还表明,虽然氟不具有遗传毒性,但过量的氟可致染色体畸变、微核率和姐妹染色单体互换率(SCE频率)升高,致胚细胞发育异常,肿瘤细胞转化。即氟能对动物产生致突变、致畸、致癌的所谓三致作用.这三类不同效应的产生与遗传毒物作用于不同靶细胞有关,对生殖细胞DNA的损害引起突变,对体细胞DNA的损害引起肿瘤,对胎儿未分化细胞DNA的损害可以致畸。环境毒物在体内经不同代谢途径发生毒性效应的示意图如下所示。

　　近年来有关氟的遗传毒性及其作用机理的研究主要集中在流行病学研究和体外细胞培养试验的研究上主要表现在3个方面:①基因突变试验；②染色体畸变实验.氟对染色体损伤的报道很多,结果也各不同,而且染色体损伤的形式多种多样；③DNA损伤试验。金属引起DNA损伤包括:单链或双链DNA裂解、DNA-DNA交联、DNA-蛋白质交联、碱基改变等。氟对DNA的损伤主要表现为单链DNA损伤（SS）、DNA-蛋白质交联和DNA修复抑制。Ⅳ、细胞转化试验.3）整体动物试验。   
　　李杰等研究发现高氟水组的小鼠骨髓嗜多染红细致的微核率显著高于对照组。Hirano研究证明氟可诱导肺巨噬细胞和胰岛β细胞发生凋亡(apopesis)。氟的细胞遗传毒性机理可能是氟与尿嘧啶及酰胺强力结合,引起A=T碱基氢键断裂,造成DNA、RNA结构改变,增加DNA复制过程中碱基的错误配对,也可能是直接抑制RNA合成、mRNA的翻译,也可能是抑制DNA合成酶的活性,延缓细胞分裂循环时间。   
　　Berry和Drescher通过体外细胞培养发现:当培养液中含有较高浓度的氟时,对细胞的生长有明显的抑制作用。当氟浓度达到20mg／kg和30mg／kg时,细胞增殖率分别下降20％和50％。氟对细胞生长的抑制作用,主要是通过直接损伤细胞结构或对特异酶的抑制。
　　研究还进一步发现,氟对蛋白质和DNA的合成具有抑制作用。Holland和Hongsli研究了氟对LS细胞蛋白质和DNA合成作用的影响,发现培养液中氟化钠浓度达1.3mol／l时,蛋白质和DNA的合成开始受到抑制,氟化物浓度达到3mol／l时,30min内蛋白质和DNA的合成率分别下降80％和85％,6h后DNA的合成率几乎为零。Holland随后指出:这可能是由于氟对腺苷酸环化酶的活性有激活作用,摄入较多的氟化钠可使体内腺苷酸环化酶含量升高,从而对DNA的合成起抑制作用。　　Zahvoronkov等通过对小鼠某些器官的蛋白质和DNA合成动力学的研究,也发现小鼠摄入大量氟化钠时,多数器官中的蛋白质和DNA的合成率明显下降。另外一些研究发现:高浓度的氟可使DNA聚合酶活性的抑制率达90％,使DNA切除修复功能明显受损,DNA前体磷酸化过程受到明显影响。同时,氟还能阻碍80S核蛋白体离解为40S和60S两个核蛋白体亚单位,使多肽链启动过程所需的核蛋白体亚单位不足,导致蛋白质合成下降。   
　　高氟不但对亲代可造成多方面的危害.而且可通过胎盘屏障对子代造成各种不良影响。Maylin等人给牛高氟水和高氟饲料,引起慢性氟中毒的母牛所产小牛患有先天性氟中毒氟可经胎盘传给胎儿,并在胎儿的骨、心、肝、脑等器官蓄积,造成各种病理损伤,尤其氟通过血脯屏障,对子代智力严重影响氟也是一种发育毒物,可抑制细胞内酶活性、DNA、蛋白的合成而影响胚胎的发育.也可危害出生个体的发育。   
　　总之,氟是一种非常重要的可疑致癌物,我们要重视开展遗传毒学的研究。

　　4.6 生殖系统   
　　近年来有关氟的大量研究表明,氟对畜禽等动物生殖系统和功能产生较强的毒副作用。氟可引起雄性动物睾丸和附睾在组织、形体甚至细胞上发生明显的改变[29-33],主要表现为精子数量减少、活性下降、畸形率上升以及干扰其它微量元素的吸收等。有关氟对雌性动物生殖系统的作用研究较少,常青等[34]在成年雌性小鼠在孕期及孕前期自由饮用200mg／l含氟水,各组小鼠的交配率以及受孕率差异无显著性,试验组各期胎仔鼠体重大于对照组,以出生后7d差别最明显。孙志学[35]报道是因为过量的氟与消化道和血液中的钙形成不溶性氟化钙,严重影响钙的吸收利用,从而引起鸡低血钙,母鸡中毒后卵黄发育停止,凝结而皱缩干涸,产卵率下降80％,产蛋下降30％,出现薄皮蛋,软皮蛋,蛋壳粗糙,畸形蛋增多,孵化率下降,出现无精蛋多,小鸡成活率低,在正常饲养3~5d内死亡70％~80％。王爱国等[36]用l50mg／l NaF溶液喂8周大鼠,结果精子畸形率升高,活动率明显低于对照组。辛朝安[37]曾在采食高氟日粮后6～10d可见产蛋量下降,产蛋量由原来的70％降低到30％,受精率由原来的90％下降到70％,入孵率由原来的80％下降到30％,蛋量下降,蛋壳变薄。近年来的一些研究表明,氟对雌性动物的影响主要表现在对其生殖功能如排卵、运输及受精的影响,它能明显抑制雌性动物的排卵过程和引起暂时性不育.氟还可通过破坏生殖器官的完整性进而能影响部分生殖激素的合成与释放[38-43]。另外,氟还能通过影响妊娠的哺乳动物后,引起胚胎吸收、死亡和各种畸形。关于氟对动物生殖系统的影响的更多、更早的报道可见陈军等[44]的文献综述。
　　
　　4.7 酶系统   
　　许多学者进行了大量氟化物对酶活性影响的体内外研究,试验均说明氟化物对酶活性的影响是复杂的.氟是酶的抑制剂,尤其对二价金属(Mg2+、Mn2+、Zn2+等)为辅基的酶如AKP、ATPase、DNA,RNA聚合酶、烯醇酶、脱氢酶类有明显的抑制作用[21,26].这些酶类都涉及糖代谢、能量合成、钙磷代谢,蛋白质合成等.研究发现氟染大鼠睾丸组织中ATPase、SDH、ACP、LDH的活性明显下降。   
　　氟化物对酶活性的影响机理,由于酶活性的表现形式不同,出现变化的时间不同,看法也不同。对于氟化物对酶活性的抑制,有认为氟可直接抑制其活性,多数人认为氟对酶活性的抑制可能是通过氟与辅酶的Mg2+,Mn2+等离子的结合而影响酶活性。其危害机理可能是F-与金属离子形成复合物去竞争酶的磷酸基团而使酶的活性降低Na-K-ATP酶维持内外渗透压和跨膜电化学梯度,韩搏等[43]研究表明高氟区黄牛红细胞Na-K-ATP酶活性显著低于非病区黄牛较多资料[28]报道,氟能抑制抗氧化酶类,如谷胱甘肽过氧化酶(GSH-px)、超氧化物歧化酶(SOD)等,从而产生大量的自由基,引起脂质过氧化,导致生物膜脂质结构发生异常多不饱和脂肪酸减少,从而影响细胞的功能。对于氟化物提高酶的活性,Strochkova以氟对腺甙酸环化酶为例指出,不象激素(激素通过特殊受体影响酶活性),氟在膜外层没有固定结合场所,很有可能是通过质膜内层面上腺甙酸环化酶分子的催化区域施加其影响。并指出这种激活状态相当稳定,不受透析、冲洗膜以及热变性等因素的影响。   
　　目前看法比较一致的,具有临床意义的是血清碱性磷酸酶(AKP)。这是一组来自不同组织的(主要来自骨、肝、肾等)同功酶。Kessabl及国内学者分别对地方性绵羊氟中毒及工业污染引起的山羊氟中毒的血清生化分析指出,中毒羊AKP显著高于对照组。Miller直接对骨氟症牛的肋骨、掌骨及踮骨不同部位的AKP测定指出,其活性与该部位含氟量成正相关。王俊东[28]等对投氟100d的家兔血清AKP测定结果也指出,血清AKP的升高与氟剂量呈正相关。人工投氟试验亦证实这一点。如有人给豚鼠投不同浓度氟6个月后,血清AKP随氟剂量而升高,但多项旰功指标役有变化,因而认为血清中升高的AKP部分主要来自骨组织。直接对肝、肾等软组织的AKP测定表明,投氟各组与对牌组没有差别。进一步用热灭活法区别血清AKP的来源,发现升高部分主要来自骨骼。因而认为血清AKP(特别是血清AKP同功酶)的测定是了解氟化物对骨质代谢影响的一个早期辅助指标。   
　　此外,从来自组织的一些血清酶的变化看,摄氟早期并不升高、而是在中、后期才升高。可能是氟通过影响细胞膜的完整性使细胞内的酶释放出来进入血液之故(如CPK),或者是通过影响某些组织的代谢,使与代谢有关的酶活性升高(如血清AKP),进入血液之故。

　　4.8 生长性能   
　　氟能明显的降低畜禽的生产性能及其生长性能.韩博等[43]报道他们对宁夏某高氟奶牛场进行检测,发现高氟试验牛饮水氟,土壤水溶氟和饲料氟含量明显高于正常对照组(P<0.01)而且饮水氟超过最高标准1.5mg／l饲料氟也超标,接近奶牛最大耐受量40mg／kg,还发现高氟使奶牛子宫复原的时间,首次发情时间和产后配种,妊娠天数分别延长6.6d,6d和38.5d后孕酮含量始终低于健康奶牛。同时,奶牛胎衣不下发病率和乳房炎发病率高于健康奶牛16.7％和13.3％,说明高氟影响奶牛生产性能和繁殖性能。最近的研究表明,水源性氟中毒(3.14mg／l)使奶牛产后乏情期延长,阴道脱出发病率增加。

　　5 氟与其它元素之间的交互关系   
　　大量研究表明[45-50],畜禽的必需的许多元素包括大量元素和微量元素均与氟产生交互作用,减缓或加重氟对畜禽的毒害。弄清各种营养元素与氟的交互作用机理,可充分选择和利用营养元素来预防或减轻动物和人体的氟毒害,这不失为一种防治动物氟污染危害的有效方法。   
　　许多金属离子可影响氟的毒性,钙(Ca)、镁(Mg)、铝(Al)、硼(B)等可减轻过量氟引起的毒害作用,钼(Mo)可加重氟化物其毒害作用。Marier指出,氟中毒是Mg缺乏的一个重要表现,当水中Mg降低时,饲料中低水平的氟也能表现出毒性作用。另外某些常量元素如Ca、磷(P)及微量元素如锌(Zn)、锰(Mn)、铜Cu)、硒(Se)等的缺乏,也易引起骨骼疾病.这主要是因为: Zn广泛分布在畜禽体内各种组织中,以肌肉、皮毛,肝脏、成年雄性的前列腺及精液中含量较高,是多种酶和胰岛索的组成成分,参与碳水化合物代谢,它与被毛生长、组织修复、繁殖机能有密切关系Mn主要存在于骨貉、肝、肾等组织和器官中,并参与骨骼的形成、性激素和某些酶的合成,直接关系到繁殖性能和碳水化合物及脂肪代谢Cu参与造皿、骨骼构成、被毛色索沉着和瞄细胞及脊髓的质化,Cu还是多种酶的组成成分和激恬剂Se是谷胱甘肽过氧化物酶的组成成分,这种酶和VE一样具有抗氧化作用,能把过氧化脂还原,防止这类毒素在体内积累。   
　　氟还可以与Ca、Mg、Mn、铁(Fe)等金属形成氟—金属络合物,氟与它们之间互相影响,而这些元素是许多酶系统的辅助因子,所以当饲料中缺乏这些元素时就降低肉鸡对氟的耐受力,容易发生氟中毒并加重了氟骨病的发生.另外由于维生素D影响Ca、Mg的吸收和利用,所以饲料中维生素D的含量,在一定程度上也影响鸡对氟的耐受力。

　　6 预防饲料中氟超标致畜禽中毒的措施   
　　生物地球化学因子作用所致的地方性氟中毒以及工业氟污染和饲料含氟超标导致的动物慢性氟中毒严重地危害着动物的健康和经济的发展。要避免使用饲料可能因氟超标给畜禽带来的危害[51-55],①要严格控制氟废污染的排放量,切实治理三废②饲料生产部门和饲料监督部门要提高生产技术水平,加强对饲料卫生指标的检测工作,杜绝不合格产品在生产、经营、使用的环节上出现③预防氟中毒的措施除了对饲料原料和产品进行检测避免超标之外,还可根据元素的互作关系,可在高氟饲料中适度提高Ca、Mg、Cu等二价矿物元素的含量,可在饲料中添加复合维生素,也可单独添加维生素D、C和K等,以期拮抗氟的吸收另外,植酸酶可提高植酸磷的利用率,如果在饲料中添加植酸酶,可大大提高植酸磷的利用牢(60％~70％),从而减少磷酸钙盐的使用量,降低饲料中的氟含量。据报道:用骨痹丸、海尔福、刺梨汁对试验氟中毒动物的治疗效果好用复方软骨素丁钙片、马钱子氟康宁胶囊对中毒病人疗效好,尤其氟康宁胶囊已获爱迪生发明奖。研究发现,膳食中蛋白质能减少氟的吸收,其氨基酸及一些降解产物也能降低氟化物的毒性膳食中微量元素Mg、Zn能抗氧,Cu、Cr能减少氟斑牙、氟骨症患病率,VE可使自由基恢复正常,VC可促进氟的排泄,总之在防治的同时尽量改善病区的居民的营养状况。   
　　对于氟慢性中毒的预防可采取如下措施:①严格检测Ca、P矿物质中的氟含量,禁止使用氟超标的Ca、P矿物质添加剂,含氟量不应超过0.18％②发病畜禽立即停止饲喂氟超标的饲料(含氟不得超过250mg/kg),并及时在饲料中补充氯化钙或葡萄糖酸钙、维生素D及维生素C和10倍于氟摄人量的硫酸铝等。   
　　总之,畜禽饲料的安全是关系到畜禽产品和人民利益的一件大事,饲料安全必须由原料到产品全程控制,从而促进畜禽产品的生产由数量型向质量型、环保型转变。

　　7 结论和展望   
　　氟对动物的毒性机理及其防治手段,需进一步深入研究。一方面要继续研究氟在畜禽体内的转运机制和代谢情况；另一方面要进一步研究化学保护剂或对抗剂的效果；同时又由于土壤中氟的污染容量较小,氟在土壤中稍有增加,饲料作物及饲料中氟含量就会相应提高,更应加强监测环境中氟的污染状况。   
　　另外,从分子生物学水平阐明氟影响Ca、Zn、Se、Fe等代谢的机制应是今后的一个重要的研究方向。又鉴于氟能影响动物的遗传性,具有致癌、致畸、致突变作用,其具体作用机理目前还不清楚,这方面的研究亟待加强。   
　　饲料是畜禽动物的食物,较少饲料中氟的含量,一方面避免了动物的中毒；另一方面有利于减少畜禽养殖业废弃物中氟的污染,从而达到一个由饲料→动物→人类→环境→饲料的良性循环。为防止氟对畜禽和人类产生进一步的毒害作用,需要进行更广泛而深入的研究,为此也需要环保工作者、动物营养专家、化学家和毒理学家的进一步协作。

　　参考文献（略）