动物粘膜免疫系统研究进展

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　　多年来，由于分子生物学、细胞生物学和遗传学的渗透，使现代免疫学研究深入到分子和基因水平。现代免疫学已成为一门具有自身理论体系和特殊研究方法的学科，是生物医学(biomedicine）的一门前沿学科。当前，对畜牧生产和兽医临床观察的解释，只从生理学、组织学、病理学、生物化学角度来探索其本质，已远不能满足科学发展的需要。
　　从动物整个机体来看，免疫系统不仅包括传统的全身性免疫系统的中枢淋巴器官，如胸腺、类囊器官(在鸟类为腔上囊)；周围淋巴器官如淋巴结、脾和扁桃体，也应该包括粘膜免疫系统(局部免疫)、红细胞免疫系统、皮肤免疫系统等共同组成的免疫体系。同时，也需进一步认识，机体免疫体系也是由神经系统、内分泌系统和免疫系统中各种成分组成的、密切联系的多系统。因此，应该更广泛和有分析地看待免疫结构和功能，即认识细胞因子、神经递质和内分泌激素彼此不是孤立的，而是形成了机体内信息传递的网络系统。本文着重阐述粘膜免疫保护的组织学研究进展。
　　粘膜免疫系统(mucosal　immune　system，MIS)的主要功能是为机体提供粘膜表面的防御作用，它包括非免疫保护和免疫保护两个方面。宿主粘膜表面良好防御功能的保持有赖于非免疫保护作用和免疫应答反应两者的健全和完整。非免疫保护包括：①常住正常菌群抑制潜在病菌的生长；②消化道蠕动和气管、支气管纤毛上皮细胞的纤毛定向摆动，以减少潜在病菌与上皮细胞的作用；③胃酸、胃胆盐的微环境不利于病菌生长；④粘膜上皮细胞分泌的糖蛋白构成细胞膜的外被，称糖萼（glycocalyx）或细胞衣（cell　coat），在上皮表面与病菌间形成屏障；⑤溶菌酶（lysozyme）、乳铁蛋白（lactoferrin）、乳过氧化物酶（lactoperoidase）对某些病菌有抑杀作用。粘膜免疫保护包括体液免疫和细胞免疫。
　　粘膜免疫系统概念的提出可以追朔到1900年，当时，发现一种口腔内针对志贺杆菌起反应的肠道保护性抗体比血清抗体先出现的现象。随后，Wellst和Chase证实，当粘膜暴露在一些抗原后，全身的抗体应答实际处于抑制状态，从而提出发生在粘膜屏障上的免疫应答网络。粘膜免疫系统是机体整个免疫网络的重要组成部分，又具有其独特结构和功能的独立免疫体系，它是由消化道、呼吸道、泌尿生殖道粘膜和眼结膜结合的淋巴组织构成的机体与外界环境间的一层有效防御屏障。消化道、呼吸道等粘膜系统存在广泛与外界接触的上皮细胞表面，它是病原体侵入机体的主要部位，是受作用于粘膜表面的特定抗原发展起来的，所以与全身性免疫系统有所不同。粘膜免疫系统主要有肠粘膜结合淋巴组织(gut—associated　lymphoid　tissue，GALT）、支气管粘膜结合淋巴组织（bronchus—associated　lymphoid　tissue，BALT）、眼结膜结合淋巴组织（conjunctiva—associated　lymphoid　tissue，CALT）等组成。晚近研究证明，GALT、BALT、CALT与集合淋巴小结(Payer?s　patchs，派伊尔氏结、PP结、淋巴集结)、肠系膜淋巴结、阑尾、泪腺、腮腺、扁桃体及乳腺相互联系，共同形成一个免疫应答网络。实验也证明，粘膜免疫之后，粘膜局部抗体的出现比血清抗体出现来得早，而且效率高，维持时间长。因此，研究与深入了解机体粘膜免疫系统的结构与功能，在基础理论和实际应用上均有重要意义。
　　当前，免疫学已进了细胞和分子水平，为适应本文内容，需对分子免疫学有关资料作简要介绍。免疫应答过程有赖于免疫系统中细胞间的相互作用，包括细胞间直接接触或通过细胞因子或其它介质的相互作用。同种异体移植物移植后常发生免疫排斥反应，引起这种排斥反应的抗原称移植抗原（transplantation　antigen）或组织相容性抗原（histocompatibility　antigen）。动物和人具多种组织相容性抗原，根据引起排斥反应的移植强度，其中凡能引起强而迅速排斥反应的抗原称主要组织相容性复合体（major　histocompatibility　complex，MHC）或系统。这一系统的基因位于同一染色体片段上的一组紧密连锁的基因（linkage　gene）。主要组织相容性复合体在主要组织相容性抗原识别以及清除外来和内在抗原上起重要作用。各种动物MHC的作用基本相似。MHC系统在群体中拥有极大数量的基因产物，赋于机体适应内外环境多变的潜力，因此，其生物学功能与物种的生、老、病、死息息相关。MHC　Ⅰ类和Ⅱ类抗原主要以细胞膜镶嵌蛋白的形式存在，也可脱落成可溶性形式；Ⅲ类抗原为补体C2、C4和B因子，主要分泌到血清等体液中去。细胞内抗原衍生的肽类(如被病毒感染的细胞所合成的病毒蛋白抗原、自身抗原等)一般由靶细胞表面的MHC　Ⅰ类分子提呈给CD8T细胞，使之激活并分泌穿孔蛋白（pore—forming　proten），最终杀伤感染了病毒的靶细胞。这是免疫系统监视自身细胞有关异常分子存在的一种重要方式。细胞外源性抗原衍生的肽类经吞噬或吞饮后，降解的抗原由MHC　Ⅱ类分子提呈给CD4T细胞，也能提呈某些内源性抗原。
　　免疫细胞间或细胞与介质间相互识别的物质基础是免疫细胞膜分子，其种类繁多，主要有T细胞受体、B细胞识别抗原的膜免疫球蛋白、主要组织相容性复合体抗原、白细胞分化抗原、细胞因子受体等。白细胞分化抗原是白细胞(也包括血小板、血管内皮细胞)在分化成熟为不同谱系和分化不同阶段以及活化过程中，出现或消失的细胞表面标记(即细胞膜分子)。应用单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，研究人类白细胞分化抗原，将来自不同实验室识别同一分化抗原的单克隆抗体归为一个分化群(cluster　of　differentiation，CD）。在许多场合下，抗体及其识别的相应抗原都用同一个CD序号，迄今，人CD序号已从CD1命名至CDW130（凡CD中带有w的抗原或抗体尚需继续进行全面鉴定)。T细胞是一类重要的免疫活性细胞，除直接介导细胞免疫功能外，对机体免疫应答的调节起关键作用。CD4和CD8分子分别与MHC　Ⅱ类和Ⅰ类抗原结合，可增强T细胞与靶细胞结合程度，也与刺激信号传递有关。CD4阳性细胞是MHC　Ⅱ类抗原限制的细胞群。CD8阳性细胞是MHC　Ⅰ类抗原限制的细胞群。
1　粘膜免疫系统结构　1.1　肠粘膜结合淋巴组织(GALT)　GALT结构研究较为深入，故以此为例加以较详细阐述。消化道作为机体防御系统的一部分，是近40年才为科学界所重视。消化道组织学结构是由粘膜(粘膜上皮层、固有层、粘膜肌层)、粘膜下层、肌层和浆膜构成。消化道粘膜约有1／4存在淋巴组织。消化道内常有许多细菌、病毒、潜在性的有害抗原物质，以及食物蛋白质、自溶组织和其它崩解产物，因此，粘膜表面经常受到这些物质的刺激。这些物质与消化管粘膜血管之间仅存在单层柱状的吸收上皮和杯状细胞与可变的粘液层相隔离。消化道内的抗原物质大多被胃液和消化酶破坏或由于肠管蠕动以原形排出体外，或受到消化道淋巴组织的免疫防御。
1.1.1　粘膜淋巴集合体　包括集合淋巴小结和孤立淋巴小结，这些结构位于肠管粘膜固有层和粘膜下层。在禽类包括腔上囊（bursa　of　Fabricius，法布氏囊）和回盲结扁桃体。粘膜淋巴集合体(粘膜滤泡)是“传入淋巴区”，抗原由此区进入粘膜免疫系统，是免疫的诱导部位，激发免疫应答。集合淋巴小结具有典型次级淋巴器官结构，有确定的T和B细胞依赖区，有覆盖于淋巴小结圆顶区表面、由单层柱状上皮组成的滤泡相关上皮（follicle　associated　epithelium，FAE）与腹腔隔开。根据T和B细胞分布特点，集合淋巴小结可分为三个区：以B细胞为主的滤泡区；以T细胞为主的泡间区和上皮下圆项区。上皮下圆顶区既有T细胞又有B细胞，最具结构特征且接受抗原的M细胞也位于此区。
1.1.1.1　肠上皮细胞　肠粘膜表面的上皮细胞(如吸收细胞、杯状细胞)在调节天然和获得性免疫中具重要作用。吸收细胞是主要上皮，呈高柱状，游离端具明显纹状缘，可增加表面吸收面积15～25倍，起消化吸收营养物质的功能。杯状细胞散置于吸收细胞之间，数量不如吸收细胞多，分泌粘液，有滑润上皮和清除废物的作用，同时可生成三叶状蛋白，通过粘性糖蛋白以保护上皮细胞免受异物损害，从而加强宿主防御功能。上皮细胞还可从其基底面摄取SIigA（分泌型免疫球蛋白A)免疫复合物，将其经细胞转运达到细胞顶端表面进入肠腔。上皮细胞还有产生多量粘膜免疫调节细胞因子、表达细胞因子受体和抗原加工与提呈功能，于本文2.2.1节阐述。
1.1.1.2　M细胞结构与功能　全身性免疫系统是通过淋巴或血液循环接受抗原，而粘膜淋巴集合体经滤泡相关上皮内最具结构特征的膜上皮细胞(membranous　epithelial　cell）接受抗原。Owen和Jones（1974）对膜上皮细胞的结构观察，发现此类细胞游离面有许多皱褶，故称微皱褶细胞（microfold　cell），简称M细胞。
　　目前，在人、猴、猪、牛、狗、兔、鼠、鸡等动物都观察到M细胞，对其研究多集中于回肠的集合淋巴小结。M细胞广泛存在于肠的全段和扁桃体的淋巴滤泡圆顶区上方，在远段结肠和直肠粘膜分布丰富。M细胞的细胞质很少，故在光镜下不易识别，只能根据其基底部胞膜向顶端呈穹窿状突起，内含多个上皮内淋巴细胞加以辨认。M细胞顶端胞质很薄，其游离面缺少象肠吸收上皮那样规则排列的微绒毛（microvilli），而是以微皱褶和短而少的不规则微绒毛为其特征。M细胞的胞核位于基底部。由于M细胞顶端胞质很薄，容易接触肠腔中的抗原，同时也能直接与其深层的淋巴组织和抗原提呈细胞（antigen-presenting　cell，APC），如树突状细胞，（dendritic　cell，DC）接连。M细胞基底面的基膜常常是不连续的，淋巴细胞可以自由穿过，其所发出的基部突起亦可穿过基膜伸入深层。电镜下，M细胞的顶部胞质中有许多线粒体和丰富的吞饮泡。这些囊泡被认为是转运大分子物质和微生物通过M细胞的一种形式。M细胞的细胞器类型和数量与肠吸收上皮相似，但溶酶体、多泡体很少。M细胞与相邻上皮之间有紧密连接（tight　junction）、桥粒（desmosome）和镶嵌连接（interdigitation），有时可见较宽的细胞间隙。
　　M细胞表面缺少完好的细胞衣，其顶端的碱性磷酸酶活性较弱，提示其顶端质膜不具有象吸收细胞那种消化吸收营养物质的酶学机制。M细胞表面存在免疫复合体(immune　complex，TC），显示它与免疫反应有关。M细胞的主要功能是摄取并转运抗原，尤其是转运颗粒性抗原至位其下方组织。M细胞将大分子颗粒和微生物直接转运至粘膜淋巴滤泡的特殊微环境，似乎是启动分泌免疫反应的第一步。M细胞有否抗原提呈功能仍有争论。
　　M细胞发生出现于淋巴细胞侵入肠上皮之后，并且，M细胞通常包裹着上皮内淋巴细胞，这些现象均揭示淋巴细胞及其产物接触肠上皮细胞可诱导其转化成M细胞。因此，一般认为，M细胞与杯状细胞、潘氏细胞(Peneth?s　cell）、肠内分泌细胞均起源于肠上皮未分化细胞。
1.1.1.3　圆顶区细胞　指位于粘膜淋巴集合体上皮深层圆顶区的细胞群，包括富含主要组织相容复合体Ⅱ类抗原的细胞，如巨噬细胞、树突状细胞(这类细胞是专职抗原提呈细胞，前者主要提呈细菌和细胞膜成分，后者主要提呈一些肽片段)，也存在许多T细胞，其中大多数为CD4＋，亦存在CD4－细胞和CD8－细胞。
1.1.1.4　滤泡区　圆顶区深层是滤泡区，有生发中心，主要含B细胞，也有散在T细胞。滤泡区生发中心有高达40%的B细胞带有表面IgA，这与粘膜表面能产生大量SIg有关。滤泡间区富含T细胞，主要是CD8＋细胞。
1.1.2　弥散粘膜淋巴组织　是粘膜免疫的效应部位，由两部分组成，一是位于肠绒毛上皮细胞间的上皮内淋巴细胞(intraepithelial　lymphocyte，IEL）和一定量K细胞及NK细胞，这些细胞可随肠上皮脱落到肠腔；二是粘膜固有层淋巴细胞（lamina　propria　lymphocyte，LPL），如T细胞、B细胞、浆细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞。弥散粘膜淋巴组织是“传出淋巴区”，抗原在此区与分化细胞作用，导致B细胞分泌抗体或诱生T细胞的细胞毒反应。
1.1.2.1　上皮内淋巴细胞　Weber（1847）发现小肠上皮内有一些小圆形细胞，认为可能与营养吸收有关。Eberth（1864）首次认识到IEL是白细胞。经过百余年研究，逐渐了解到位于肠上皮内的淋巴细胞在解剖位置、表型和功能均与外周血T细胞不同，它是一群独特的淋巴细胞。IEL主要见于小肠粘膜绒毛上皮细胞(吸收上皮细胞)之间，95.2%位于上皮基底部，3.7%位于上皮核层，1.1%位于顶层。位于基底部的IEL，其上方是相邻上皮细胞的紧密连接，下方为基底部，与相邻上皮及基底膜之间未见桥粒或其它连接。在光镜和电镜下观察人、小鼠、大鼠的小肠粘膜上皮，可见IEL形态很不规则，典型的圆形细胞较少。细胞大小在不同报道有所差异。正常成人每100个上皮细胞内有4～40个IEL，但在不同肠道粘膜其数目有所不同，在炎症时明显增加。
1.1.2.2　固有层淋巴细胞　消化道粘膜固有层主要由网状结缔组织构成，除含有成纤维细胞外，还含大量淋巴细胞、浆细胞、吞噬细胞和嗜酸性粒细胞。在粘膜固有层中，B细胞与T细胞的数量近乎相等，这是与IEL的区别点。B细胞中主要是IgA型B细胞及其浆细胞，但也有IgM、IgG和IgE型B细胞及其浆细胞(数量依次递减)。粘膜固有层T细胞群由CD4和CD8细胞组成，在体外，活化CD4T细胞呈现抗原递呈细胞功能。因此，固有层CD4细胞的功能与其它组织中的CD4细胞的功能差别是辅佐多而抑制少。近来资料亦提示，固有层CD4T细胞对抗原的应答是分泌“辅佐”功能的细胞因子，而不是这些细胞的增殖。
　　固有层中的巨噬细胞在宿主的非特异性免疫中是重要的。固有层巨噬细胞较集中于粘膜上皮细胞下更浅表区域。大多数固有层巨噬细胞表达MHC-Ⅱ类分子和与吞噬细胞活性有关的其它表面标志，说明它们比其它淋巴组织中的相应细胞更处于高度活化状态。此外，固有层巨噬细胞还能产生白细胞介素（interleukin)IL-Ⅰ和6等细胞因子，这些因子对局部B细胞的分化和其它免疫应答等过程也是必需的。
　　粘膜固有层富含肥大细胞前体，受适当刺激能迅速分化为成熟肥大细胞，通过释放介质，促使炎症细胞快速进入粘膜组织，并参与宿主的局部防御功能。肥大细胞前体随所处微环境的不同可分化成不同类型的肥大细胞(如结缔组织肥大细胞和粘膜肥大细胞)。
1.2　支气管粘膜结合淋巴组织(BALT)　在研究肠粘膜结合淋巴组织的同时，对BALT的认识也不断加深。研究者对兔、鸡和火鸡的BALT研究结果证明，它与GALT的结构十分相似。禽类支气管进入肺后纵贯整个肺，称初级支气管，在肺内管径逐渐变细，其末端直接通连腹气囊。初级支气管前后发出四组粗细不一的次级支气管。从次级支气管发出大量直径相近的三级支气管(亦称副支气管)遍布全肺。鸡的BALT分布在次级支气管及其末端开口处。火鸡的BALT分布在初级支气管及初级支气管与次级支气管交界处。禽类和哺乳类的支气管衬里是假复层柱状纤毛上皮。禽类BALT为缺少纤毛、有不规则微绒毛的扁平上皮细胞。上皮细胞表面有深凹陷，胞浆内溶酶体和内质网均很少，顶部胞浆有许多空泡。淋巴组织内的淋巴小结体积和数量与日龄有关。淋巴组织内含有巨噬细胞和异嗜性白细胞(相当于哺乳动物的中性粒细胞)。
1.3　眼结膜结合淋巴组织(CALT)　对兔、猪、鸡、火鸡研究表明，CALT主要位于下眼睑穹窿处，集中在鼻泪管周围，但淋巴小结数量少且较分散。CALT结构与GALT和BALT极为相似。扫描电镜下观察鸡的CALT，其表面呈许多堤状皱褶和裂隙，皱褶表面存在明显的小圆形上皮细胞和细胞界限不明显的上皮小丘。透射电镜观察，鸡CALT的扁平淋巴上皮由浓染的上皮细胞和淡染的上皮细胞组成。浓染上皮细胞占多数，其游离缘富含微绒毛，核不规则，核缘不整齐。淡染上皮细胞较少，其游离缘存在许多皱褶，几乎不见微绒毛，胞浆丰富，其中有大量微丝、中等量线粒体和内质网，胞核圆形或椭圆形，核缘整齐。这两种细胞间有许多桥粒和紧密连接。淋巴上皮层深层可见不连续的基底膜。基底膜深层为弥散淋巴组织，其中有高内皮小静脉。
2　粘膜免疫应答　免疫应答(immune　response，Ir）的基本生物学意义是保护机体免受抗原异物的侵袭，当机体受到抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞对抗原分子的识别、活化、增殖、分化、并表现出一定免疫学效应的过程。免疫应答与免疫反应二词常作为同义词，但严格说来，二者有所区别。免疫反应仅指免疫应答过程中所产生的抗体和致敏细胞与效应抗原性结合所发生的反应。免疫应答是一个相当复杂的过程，有多种免疫细胞，如T细胞、B细胞、K细胞、NK细胞和免疫分子，如免疫球蛋白、补体系统、细胞因子、粘附因子等，在遗传基因调控下进行。一般人为地将免疫应答产生过程分为三个阶段，即感应阶段、增殖和分化阶段以及效应阶段。
　　粘膜免疫系统在免疫应答中的主要功能有：①能阻挡抗原物质通过粘膜进入体内，以保护全身性免疫系统免受不良抗原的有害刺激；②有一类粘膜结合的免疫球蛋白，即分泌型IgA（SIgA）；③有一类能调节全身性免疫应答的T细胞；④有粘膜定向的细胞运输系统，使在粘膜滤泡中诱发的细胞迁移至广泛的粘膜上皮下淋巴组织。
2.1　粘膜免疫系统的体液免疫　体液免疫是粘膜免疫效应的主要过程，即产生分泌型免疫球蛋白A（secreting　immunoglobin　A，SIgA）。据研究，人每天分泌SIgA的量约30～100mg／kg，超过其它免疫球蛋白的量，这样大量的SIgA负责保护着广大与外界接触的粘膜表面。许多研究证明，SIgA的形成主要局限在粘膜区域，而不是由血浆中含量甚微的IgA渗透出来的。
　　在粘膜免疫系统中，除SIgA外，其它免疫球蛋白亦有一定作用。粘膜合成的IgA也可通过上皮细胞分泌至粘膜表面。IgG在大多数粘膜部位合成量很少，且不能通透粘膜上皮细胞。但在呼吸道分泌液中，IgG是重要抗体类型之一，它是在肺气道末端合成，其进入粘膜表面的途径可能是通过被动扩散机制。
2.1.1　粘膜免疫反应过程　如图1所示，当病毒、细菌、原虫等颗粒物质或可溶性蛋白质接触粘膜淋巴组织的M细胞，其运输抗原的步骤如下：①抗原与M细胞表面尚未明确的部位结合；②抗原被摄入M细胞的吞饮泡；③吞饮泡转送至细胞内；④未经降解的抗原释放至上皮深区淋巴组织，由抗原递呈细胞递呈抗原，将粘膜结合淋巴组织内的B细胞和T细胞致敏。致敏的B细胞、T细胞通过淋巴导管系统离开粘膜结合淋巴组织，随后通过胸导管进入血液循环，进而到达消化道、呼吸道等处的粘膜固有层和腺体。粘膜固有层是一个重要的粘膜效应部位，B细胞在固有层定居下来，并在抗原、T细胞和细胞因子的刺激下增殖变为成熟的IgA浆细胞。IgA在浆细胞内产生，由J链(含胱氨酸较多的酸性蛋白)连接成双聚体分泌出来。当IgA通过粘膜或浆膜上皮细胞向外分泌时，与上皮细胞产生的分泌片连接成完整的SIgA，释放到分泌液中，与上皮细胞紧密结合在一起，分布在粘膜或浆膜表面发挥免疫作用。

图1　消化管粘膜的免疫功能示意图

　　SIgA是粘膜局部抗感染的一个重要因素，故有局部抗体之称。在胃肠道中的SIgA也称粪抗体。实验证明，当抗原刺激某一粘膜部位时，在机体的其它粘膜部位也会出现特异性相同的SIgA反应，即未直接受外来抗原刺激的外分泌液中也存在特异性SIgA抗体。例如，口服低毒疫苗后，除肠液外，在泪液、乳汁、尿液、呼吸道等外分泌液中亦存在特异性SIgA。
2.1.2　SIgA的免疫机制　由于外分泌液中SIgA含量多，又不易被一般蛋白酶破坏，故成为抗感染、抗过敏的一道主要免疫“屏障”，其综合功能机制可归纳如下：
2.1.2.1　阻抑粘附　SIgA可阻止病原微生物粘附于粘膜上皮细胞表面，其作用可能是：①SIgA使病原微生物发生凝集，丧失活动能力而不能粘附于粘膜上皮细胞；②SIgA与微生物结合后，阻断了微生物表面的特异结合点，因而丧失粘附能力；③SIgA与病原微生物抗原结合成复合物，从而刺激消化道、呼吸道等粘膜的杯状细胞分泌大量粘液，“冲洗”粘膜上皮，达到妨碍微生物粘附。
2.1.2.2　免疫排除作用　SIgA对由食物摄入或空气吸入的某些抗原物质具有封闭作用，使这些抗原游离于分泌物，便于排除，或使抗原物质局限于粘膜表面，不致进入机体，从而避免某些超敏反应的发生。
2.1.2.3　溶解细菌　不论血清型IgA或SIgA均无直接杀菌作用，但可与溶菌酶、补体共同作用，引起细菌溶解。
2.1.2.4　中和病毒　存在于粘膜局部的特异性SIgA不需要补体参与，即能中和消化道、呼吸道等部位的病毒，使其不能吸附于易感细胞上。抗大肠杆菌肠毒素的SIgA能中和相应肠毒素的毒性作用。
2.2　粘膜上皮细胞的细胞因子作用　消化道粘膜上皮细胞除在本文1.1.1.1所述，吸收上皮具营养物质消化吸收及杯状细胞分泌粘液、清除废物功能外，现已知道，粘膜吸收上皮细胞在粘膜表面调节宿主天然和获得性免疫中具重要作用，尤其在炎症时，可表达MHC-Ⅱ类抗原，在体外呈现有抗原递呈功能。粘膜上皮细胞可产生大量粘膜免疫调节细胞因子（cytokine，CK），表达几种细胞因子受体和抗原加工与提呈的功能。细胞因子可由多种细胞产生，具有广泛调节细胞功能作用的高活性、多功能的多肽、蛋白质或糖蛋白，它不仅作用于免疫系统和造血系统，也广泛作用于神经内分泌系统，对细胞间的相互作用、细胞的增殖分化和效应功能有重要调节作用。在特异性免疫中，细胞因子多由活化的淋巴细胞产生，故又称淋巴因子（lymphokine）。
2.2.1　粘膜上皮细胞可产生大量粘膜免疫调节细胞因子　2.2.1.1　转化生长因子—B家族，（transforming　growth　factor-B　family
TGF—B)，是新近发现的调节细胞生长和分化的细胞因子，这一家族还有活化素（activins）、抑制素（inhibins）等。机体多种细胞均可分泌非活性状态的TGF—B，在细胞分化活跃的组织中常合有较高水平。TGF—B的调节作用复杂，最初功能研究主要在炎症、组织修复和胚胎发育，近年来，发现其对细胞生长、分化和免疫功能都有重要调节作用。
2.2.1.2　白细胞介素（interleukin，IL)　1979年第二届国际淋巴因子专题讨论会上，将来自单核—巨噬细胞、T细胞所分泌的某些非特异性发挥免疫和在炎症反应中起作用的因子称白细胞介素。目前，已知许多IL可来自其它细胞，已正式命名的有IL-1～IL-15）。
　　IL-1可由多种细胞(上皮细胞、表皮细胞、内皮细胞、B细胞、NK细胞、胎盘细胞等)合成和分泌，其作用无明显种属特异性。IL-1具广泛的免疫调节作用，促使胸腺细胞、T细胞活化、增殖和分化。IL-1协同IL-4等细胞因子刺激B细胞增殖和分化，促进免疫球蛋白的合成和分泌，也具增强NK细胞的杀伤活性。
2.2.1.3　IL-6　淋巴和某些非淋巴样细胞均可产生IL-6，成纤维细胞、内皮细胞在一定条件下亦可产生IL-6，可促进多种细胞的增殖、分化，如B细胞分化和免疫球蛋白分泌，诱导巨噬细胞、NK细胞分化等。
2.2.1.4　IL-7　由骨髓基质细胞和胸腺基质细胞产生，诱导T细胞增殖，促进胸腺中CD4－、CD8－和CD8＋、CD8＋细胞亚群的增殖。IL-7可刺激上皮内淋巴细胞增殖。
2.2.1.5　IL-8　趋化和激活中性粒细胞、T细胞；趋化碱性粒细胞并刺激其释放组织胺。
2.2.1.6　巨噬细胞炎症蛋白1B　（macrophage　inflammatory　protein　1B
MIP—1B)　趋化单核细胞，促进CD8＋T细胞与内皮细胞的粘附。
2.2.2　粘膜上皮细胞可表达几种细胞因子受体　细胞因子发挥其广泛多样的生物功能是通过与靶细胞膜表面的受体相结合并将信号传递到细胞内部。因此，了解细胞因子受体的结构和功能对深入研究细胞因子的生物学功能是必不可少的。随着对细胞因子受体的深入研究，发现细胞因子受体不同亚单位中有共用链现象，这对阐明众多细胞因子生物学活性的相似性和差异性从受体水平提供了依据。
2.3　粘膜免疫系统的细胞免疫　2.3.1　上皮内淋巴细胞(IEL)　是体内最大的淋巴细胞群，也是异质性细胞群。由于其离肠腔很近而成为粘膜免疫系统中首先与细菌、食物抗原接触的部位。根据人、小鼠、大鼠资料，IEL中90%以上是CD3＋T细胞(功能是T细胞信号传导)，少于6%是SIg＋B细胞，此外还存在极少量非T非B的裸细胞（naked　cell）。IEL的主要功能是宿主对病原体入侵及上皮细胞变性作出快速反应机制的溶细胞活动。根据对小鼠的研究，推测IEL具有特异的免疫效应功能，包括NK活性、特异细胞毒性、分泌IFN—a（interferon，干扰素），使上皮细胞的主要相容复合体（MHC）Ⅱ类抗原表达增加。IEL因其可产生与Th1(T辅助细胞1；主要辅佐T细胞介导的迟发性过敏反应)、Th2(T辅助细胞2，主要辅佐抗体产生)功能相关的细胞因子，因此，具有调节其它淋巴细胞和上皮细胞的功能。IEL还具有对食物抗原耐受和刺激上皮细胞更新。
2.3.2　粘膜固有层免疫细胞　粘膜固有层细胞包括T细胞、B细胞、K细胞、NK细胞和辅助细胞(如巨噬细胞、树突状细胞)，其它免疫细胞有粒细胞和肥大细胞等。
2.3.2.1　T细胞　固有层淋巴细胞中约40%～90％为T细胞，是淋巴细胞中较活泼的细胞。T细胞按其表型及功能不同至少可分四个主要亚群，即杀伤性T细胞（cytotoxic　T　cell，Tc）、抑制性T细胞（suppressor　T　cell、Ts）、迟发型超敏反应性T细胞（delayed　type　hypersensitivity　T　cell，TDTH）、诱导—辅助性T细胞（inducer　helper　T　cell，Ti／Th）及反抑制性T细胞（contrasuppressor　Tcell，Tes）。活化的杀伤性T细胞含主要毒性物质有细胞毒素(cytotoxin）和穿孔蛋白，它可对靶细胞发起“致死性攻击”，未受损伤的杀伤性T细胞可与靶细胞分离，能再次攻击新的特异性靶细胞。T细胞中约65％～80％的CD3＋细胞(CD分子分布于成熟T细胞表面，对信号传递具重要作用)为CD4＋细胞(参本文前言部分)。CD4＋固有层T细胞能促进IgA合成，CD8＋固有层T细胞可抑制Ig合成。(待续)