我国兽用生物制品业面临的选择

     畜禽疫病的防制离不开兽用生物制品，疫病的诊断、预防和控制均需使用兽用 生物制品，尤其是我国养殖业生物安全管理差，必须靠使用疫苗来控制传染病的传播，因此兽用生物制品质量的好坏直接影响着我国畜禽疫病的防疫工作。我国政府十分重视兽用生物制品的质量，加强了对兽用生物制品的研制、生产、经营、进出口、使用和监督管理工作。

     农业部已规定2006年1月1日起强制实施兽药GMP，这就意味着所有生产兽用生物制品的企业，在2005年后必须按照GMP要求组织生产，否则将取消生产许可证。我国的兽用生物制品业一方面是生产条件的提高、管理的规范，另一方面是市场的激烈竞争，因此，2005年后兽用生物制品业的机遇与挑战并存。此外，通过GMP验收的兽用生物制品企业如何发展与监督管理，如何真正实现兽用生物制品业的转变，仍然是摆在我们面前的重要问题。

    　兽用生物制品的研制和生产必须合法化我国对兽用生物制品生产实行双重许可，即生产许可证制度和产品批准文号制度。生产许可证制度指的是生产兽用生物制品的企业必须获得国务院兽医行政管理部门核发的兽药生产许可证，并在符合GMP条件的厂房中生产。产品批准文号制度指的是所生产的产品必须获得国务院兽医行政管理部门核发的产品批准文号。所有兽用生物制品不得在非GMP条件下生产，未取得批准文号的产品也不得生产，否则将受到严肃处理。

    　《兽药管理条例》对新兽药的研制有明确规定。新的兽用生物制品的研制应当在临床试验前向国务院兽医行政管理部门提出申请，需要使用一类病原微生物的，还应当具备国务院兽医行政管理部门规定的条件（如P3实验室等）。临床前研究包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始材料的系统鉴定、生产工艺、保存条件、遗传稳定性、实验室安全、效力试验及免疫学的研究等；临床前研究还应符合《兽药非临床研究质量管理规范》（GLP）和《兽药临床试验质量管理规范》（GCP）的有关管理规定；从事兽药研究开发的机构必须具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度；所用试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求，并应当保证所有试验数据和资料的真实性。

    　《兽药注册管理规范》规定临床试验分为两个阶段，第一阶段包括I、II、III期临床试验。第二阶段为IV期临床试验。新制品检验样品的生产必须符合《兽药生产质量管理规范》的要求。国务院兽医行政管理部门对所报资料进行全面审评，符合规定的，发给《新兽药证书》，已取得《兽药生产许可证》和《GMP合格证》的，同时发给兽药批准文号。国务院兽医行政管理部门在批准新兽药申请的同时，发布该兽药的注册标准、标签和说明书，并设立新兽药的监测期。

    　不断开发新品种，满足市场需要近年来，随着我国畜牧业的不断发展，畜禽品种和数量有了很大幅度的增加。与此同时，我国畜禽疾病的种类和发生频率也大大增加，一方面旧的疫病未能控制并不断出现新的变异（毒力增强或抗原性改变），另一方面一些新病又在不断增加，给我国畜禽业造成了巨大的经济损失。近年来我国兽用生物制品业发展迅速，兽用生物制品的品种和产量不断增加。2003年全国38家企业（其中25家生药厂，13家车间）生产的兽用生物制品(疫苗或诊断试剂)82种（病毒类制品42种，细菌类疫苗40种，病毒和细菌联苗1种），产量达504.2亿头份（30.9亿ml）。但是应该看到产品结构不合理，只有数量优势，缺乏质量和品种优势。当前在我国畜禽传染病流行非常复杂的情况下，快速、特异、敏感、简便的诊断试剂品种极少，尤其是针对新的畜禽传染病的疫苗和诊断制品缺乏；能预防新的 重大疫病的疫苗、抗多种疾病的联合疫苗和抗超强毒或变异株的疫苗缺乏；用于种禽免疫接种的高质量疫苗严重不足，远不能适应当前畜禽养殖业的需要；宠物疫苗、细菌疫苗和寄生虫疫苗等方面的研究也亟待加强。

    　改进传统疫病疫苗的品种和结构（1）不同血清型或亚型疫苗的研制。由于鸡 MD、IBD、IB等传统疾病病毒的毒力增强和抗原变异，导致超强毒和变异毒株的出现，用目前的疫苗预防接种难以起到很好的免疫保护作用，常常造成免疫失败。因此，应根据疾病流行特点，研制新一代更有效的不同血清型或亚型的疫苗，如抗 MD和IBD超强毒攻击的疫苗，抗IBD和IB变异株攻击的疫苗。

    　（2）多联高效灭活疫苗的研制。由于畜禽疾病种类繁多，迫切需要研究开发多联（价）疫苗，以达到一针防多病的目的，如ND-IBD-IB-EDS多联苗。多联高效灭活疫苗生产的关键是要提高抗原纯度和浓度，包括提高抗原量或解决抗原纯化浓缩技术，提高佐剂质量，优化乳化工艺等。

    　（3）新型细菌疫苗、寄生虫虫苗的研制。为了有效解决动物体内药物残留的问题，保证食品安全和公共卫生，迫切需要安全有效的细菌疫苗、寄生虫虫苗用于预防疾病，以避免使用大量的药物，减少耐药菌株的产生及药物治疗对细菌性活疫苗免疫效力的影响，如奶牛乳房炎、鸡沙门氏菌疫苗等。

    　（4）宠物疫苗的研制。国内在宠物疫苗研究方面比较滞后，已批准的用于宠物的疫苗极少。随着人们生活水平的提高，宠物饲养量越来越大。因此，宠物疫苗的市场空间比较大，特别是犬多联疫苗如犬瘟热、狂犬病、犬肝炎、犬副流感、犬腺病毒等。加紧研制适用于新疫病的疫苗或诊断制品近些年来，一些严重危害养殖业的新的传染病，如鸡传染性贫血、高致病性禽流感、猪繁殖与呼吸障碍综合症以及断奶仔猪多系统衰竭综合症（圆环病毒感染）等一些新病在我国发生和流行，已给我国养殖业造成了巨大的经济损失。 应根据各种疾病的流行特点和免疫机理研制出安全有效的疫苗，以有效防制这些疾病和更多的新病。此外，像网状内皮组织增生病、禽淋巴细胞白血病（特别是以侵害肉鸡为主的J型白血病）等应尽快研制相应诊断试剂（制品）。 以现代分子生物学技术为基础的兽用新型疫苗的研制

    　　随着科学技术的不断进步，分子生物学、分子免疫学、分子遗传学的研究不断取得进展， 利用基因工程技术开发研制的新一代兽用疫苗将不断投放市场，这些疫苗主要有亚单位疫苗、合成肽苗、基因缺失疫苗、活载体疫苗及核酸疫苗。

    　（1）重组亚单位疫苗。通过基因重组技术，利用异源宿主系统高效表达外源基因为亚 单位疫苗的开发提供了可行的途径。将具有免疫原性的抗原决定簇的基因编码片段插入到合适的表达质粒中，并在病毒、细菌、酵母、昆虫细胞等表达系统中高效稳定表达，生产大量抗原，制备成亚单位疫苗。该类疫苗由于不含致病因子的核酸成分，因此安全可靠，如复旦大学研制的口蹄疫重组亚单位灭活疫苗，可以抵抗强毒的攻击。

    　(2）合成肽疫苗。应用计算机软件分析和生物信息技术，从蛋白的一级结构结合单克隆抗体分析推导出蛋白的主要表位，并用化学方法合成多肽作为抗原。合成肽疫苗的特点是纯度高、稳定，缺点是由于它只能线性表达，不能折叠，免疫原性较差，因此必须寻找能刺激T细胞免疫的多肽结构，如某公司研制的口蹄疫合成肽疫苗，能有效抗口蹄疫强毒的攻击。

    （3）基因缺失疫苗缺失与毒力相关的基因是开发活疫苗的理想途径之一，近年来基因缺失疫苗的研究十分活跃，具有广阔的发展前景，如四川农业大学和华中农业大学成功研制了伪狂犬病基因缺失疫苗，同时配合鉴别诊断方法，以区别免疫动物和自然感染动物，将为该病的根除或扑灭发挥重要的作用。其突出的优点是疫苗毒力不会返强而免疫原性不发生变化。

    （4）重组活载体疫苗。以病毒或细菌为载体插入外来病原的保护性抗原基因，制成重组活载体疫苗。活载体疫苗可以同时表达多种抗原，制成多价或多联疫苗，可同时启动机体细胞免疫和体液免疫，克服了亚单位疫苗和灭活疫苗的不足，同时不存在毒力返强的问题，如哈尔滨兽医研究所研制的表达传染性喉气管炎gB基因的重组鸡痘活载体疫苗，能同时预防鸡痘和传染性喉气管炎。

    （5）核酸疫苗。也称基因疫苗或DNA疫苗，它是将外源病原的保护性抗原基因与细菌的DNA或病毒的DNA连接后直接导入动物体内，在机体内表达相应抗原，诱导机体免疫系统产生对相应抗原的免疫保护作用。目前尚无该类产品投入市场。

    新型佐剂、免疫增强剂、活疫苗耐热保护剂等的研究

    　开发优良的免疫佐剂和免疫增强剂是提高传统疫苗和基因工程疫苗免疫效力必不可少的，特别是基因工程疫苗，因其免疫原性相对较弱，更需要辅以佐剂。新型佐剂主要有脂质体、MF59佐剂、免疫刺激复合物佐剂和油佐剂，其中油佐剂被广泛用于畜禽灭活疫苗的制备。

    　近年来免疫增强剂的研究越来越活跃，免疫增强剂的来源有：微生物类，如乳酸菌、酵母细胞壁等，主要用于体液的网状内皮系统；生物因子类，如胸腺因子、植物多糖、转移因子等，主要刺激T、B细胞的分化和发育；人工合成类，如左旋咪唑、脂质体等，使受抑制的吞噬细胞和淋巴细胞恢复功能或增加巨嗜细胞的吞噬功能；天然物质类，如蜂胶、中草药等，增加巨嗜细胞的吞噬功能；微量因子类，如硒、维生素E等，通过抗氧化作用改善机体的免疫功能。

    　我国在活疫苗耐热保护剂方面的研究滞后于国外，近年来中国兽医药品监察所已成功地研究出猪瘟、鸡新城疫、传染性法氏囊病、马立克氏病等病毒活疫苗的耐热保护剂。这一重大突破为我国活疫苗实现在2℃-8℃下保存运输提供了可靠的保证，便于疫苗的贮藏和运输。

    　诊断制品的研制随着新技术、新材料、新方法的出现，诊断制品的研制将进入异常活跃的时代，特别是快速、敏感、特异的诊断试剂盒的研制已成为当务之急。

    　（1）利用单克隆抗体技术制备诊断试剂。以杂交瘤技术生产的鼠原单克隆抗体滴度高、特异性强，可以检测某些常规血清学方法难以检测的病原或抗体。此外，单克隆抗体技术制备诊断试剂可以区别疫苗免疫和野毒感染，以及鉴别多联（价）疫苗中不同毒（菌）株，如中国兽医药品监察所研制的猪瘟单克隆抗体诊断试剂盒，能鉴别猪瘟疫苗免疫动物和野毒感染动物。

    　（2）以分子生物学为基础的诊断试剂的开发。包括DNA探针、聚合酶链反应（PCR）等高度灵敏的检测方法，这些诊断方法快速、简便、敏感、特异，是传染病诊断的发展方向，如高致病性禽流感的常规RT-PCR和荧光RT-PCR诊断试剂盒，其敏感性、特异性与鸡胚分离病毒方法相近，但快速省时，能在几个小时内作出诊断。

    　（3）利用合成肽制备的诊断试剂。如上海优耐特公司利用合成肽制成牛羊和猪口蹄疫结构蛋白和非结构蛋白ELISA试剂盒，应用于试验检测，可以区别免疫动物和自然感染动物的抗体。

    　提高生产和检验技术水平，提升市场竞争力增加科研投入，提高生产水平发达国家的生产企业十分重视兽用生物制品在养殖业中的地位和作用，投入大量人力、物力和财力从事兽用生物制品的研制、开发、生产和使用技术研究。我国兽用生物制品生产企业长期以来在计划经济体制指导下组织生产和销售，科研单位和大专院校的研究成果无偿提供给生产企业，企业未形成自身的研究开发队伍，缺乏相应的研究开发机构，缺乏高素质的科研人员，总体 研究水平较低，创新能力弱，研究开发的新制品也多为仿制，技术含量低，多数为低水平的 重复研究，造成资源的严重浪费。此外，我国的科研、教学和生产部门互相脱节，不能高效 运作，资源不能有效应用，技术推广不力，成果转化率低，科研成果不能及时有效转化为生 产力，形成产业化。

    （未完待续）