Joaquim Segales, DVM, PhD（Harding Swine Veterinary Service, Inc., Humboldt, SK, SOK 2A0, Canada）; Edward G. Clark, DVM, PhD（Iowa State University, Ames, IA 50011, USA）
译自第17届世界猪兽医大会资料
现在已经证明，免疫系统在断奶后多系统衰弱综合征（Post weaning Multisystemic Wasting Syndrome，PMWS）的发生过程中发挥极其重要的作用。猪圆环病毒2型（PCV2）感染总是与淋巴器官的粒细胞炎性浸润有关，并导致一定比例的致死性的PMWS。然而，PCV2对免疫系统的作用尚未完全弄清楚，有很多问题有待解决。PCV2感染过程中，免疫系统似乎是一把双刃剑。一方面，PCV2 与其它病毒如猪繁殖呼吸综合征病毒（PRRSV）和细小病毒（PPV）同时试验接种时，这些病毒可以刺激和活化免疫系统，增加了混合感染猪体内的PCV2的增殖。因此，免疫系统的激活可能是触发PMWS的因素。另一方面严重的淋巴组织的病变包括淋巴细胞的缺失和这些组织的免疫细胞亚群的其它变化是严重感染猪的共同变化，表明，PMWS感染猪对其它免疫原不能产生有效的免疫应答也是该病发生机理的重要部分。换句话讲，两种明显矛盾的方面，免疫激活和免疫抑制用于解释本综合征的免疫学方面的问题。这可能发生吗？这些观点怎样解释，而且真正是矛盾的吗？本综述着重讨论这些以及其它的问题，总结了免疫系统和PCV2复杂的相互作用的研究现状。
PCV2 在免疫系统细胞中的复制
除了在非淋巴组织中淋巴组织细胞的浸润外，PMWS病猪的典型病变总是存在不同程度的淋巴细胞的缺失（图1和2），以及淋巴器官的粒细胞炎性浸润。PCV2的核酸和抗原主要发现于PMWS病猪组织中的巨噬细胞、树突状细胞和多核巨细胞的胞浆中。病毒可以从全身巨噬细胞中，包括肝脏（枯否氏）、肺泡和间质巨噬细胞和其它器官组织炎性浸润的巨噬细胞中检测到。另一方面尽管在PMWS严重发病猪体内的淋巴细胞显著缺失，但几乎不能从淋巴细胞中检出PCV2的核酸或抗原或很少检出。PMWS的实验病例中，也发现了病毒在免疫系统细胞中的分布形式。病变的严重程度、淋巴组织中病毒的量和临床症状有很强的正相关。
从定量的观点看，与其它类型的细胞相比，单核巨噬细胞系统的PCV2的量最大。然而，很奇怪，DNA病毒如PCV2是在细胞核内复制的，但在单核/巨噬细胞系统的胞浆中发现大量的病毒，而胞核内很少。实际上，不知道有多少这样的病毒物质与巨噬细胞的感染有关或与其它部位病毒阳性物质吞噬作用有关。如果大部分巨噬细胞中标记的病毒表示吞噬作用，那么猪体内PCV2产生的主要细胞在哪里？这一问题还没有明确的答案，但是已经明确，吞噬细胞和其它上皮细胞或内皮细胞细胞核内有病毒的标记，表明这些类型的细胞可能在病毒的产生过程中发挥重要作用。还知道PCV2不能在静止的或活化的巨噬细胞内复制，虽然一个粒细胞集落刺激因子活化的巨噬细胞亚群确实支持病毒感染。骨髓中的单核/巨噬细胞系的前体细胞在病毒复制中的作用有待进一步研究。
毫无疑问，PCV2与免疫系统及其分子成分有相互作用。这种相互作用在感染的早期是如何发生的，而这种相互作用是发展成为PMWS还是成为亚临床和持续的感染，尚不清楚，但肯定涉及免疫系统。
免疫刺激和PCV2
年轻的易感仔猪接种PCV2，而没有其它因素参与的条件下可发生典型的PMWS的组织学病变，但除个别外多数只有轻微的临床症状。这些结果表明其它的辅助因素在PCV2感染仔猪发生临床PMWS过程中是必需的。另一方面，PCV2 与细小病毒（PPV）共同感染可以发生严重的疾病。这种协同作用的机理尚不清楚。由于两种病毒都可以感染巨噬细胞，而其复制都需要细胞周期的S期表达的细胞酶类，表明与PPV有关的巨噬细胞的活化可以促进PCV2的复制。同样其它未知的因素可能促进了这两种病毒的复制。PPV/PCV2的共同感染在临床上零星发生，并不能解释生产中发生的大部分PMWS病例。相似的问题发生于猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV），因为这种病毒也在巨噬细胞内复制。PRRSV感染是世界上的普遍问题，而且PCV2 和PRRSV自然发生的共同感染在PMWS病例中发生比例很高，在美国达到20~60%。
如果PPV和PRRSV刺激了免疫系统并且促进了PCV2的复制，可以假设，结合于强烈佐剂的非传染性非免疫原刺激局部和全身免疫，同样可以加强PMWS。这一假设通过使用无菌猪（3日龄）人工感染PCV2并注射添加弗氏不完全佐剂（KLH/ICFA）的钥孔槭血蓝蛋白得到证实。通过肌肉注射KLH/ICFA，腹腔注射或不注射巯基醋酸酯，所有免疫的仔猪均发生了中等到严重的PMWS，而单独感染PCV2的仔猪没有发生PMWS。因此，可以肯定，免疫刺激可能是PCV2感染猪发病过程中的关键因素。然而，另外一个试验采用非常相似的免疫方案（KLH/ICFA不添加多糖）处理常规感染PCV2的3周龄仔猪，在免疫刺激组或非免疫刺激组没有引起临床症状的不同，但是有些猪还是发生了PMWS。第三个试验在9周龄的PCV2感染猪进行，在PCV2感染的同时每头猪都在颈部的一侧注射商品佐剂，在这个试验中没有发现免疫猪和非免疫猪发病情况的不同，免疫猪没有发生PMWS。这些试验表明，在没有其它病原感染的情况下，也可发生PMWS，而在某些条件下，免疫刺激在PMWS的发病过程中发挥重要作用。
那么这些试验与实际生产条件有关吗？目前进行的2 个试验回答了这一问题。在希腊进行的田间试验以证明非特异性的免疫调节影响PCV2自然感染猪的PMWS临床症状和病理变化。在PMWS爆发期间选择一个商品猪场的84头猪分为3组，每组28头。第一组在7日龄和28日龄接种MH疫苗，在42日龄肌肉注射PBS；第二组在7日龄肌肉注射PBS，而在28和42日龄注射非特异性免疫调节剂；第三组分别在7、28和42日龄注射PBS，作为免疫调节的对照组。42.9%的接种MH疫苗的猪发生了典型的PMWS临床症状；而免疫调节剂组的发病率为50%；相反对照组只有10.7%的猪发生PMWS。因此可以断定，通过疫苗或免疫调节剂非特异性刺激免疫系统，可以促进病毒的复制，在PMWS爆发期间，或至少在特定的实验条件下增加临床症状的严重程度。
第二个田间试验选择的猪场在试验开始前由于与PMWS有关的疾病连续几个月造成超过25%的损失。以前MH疫苗在1周龄和4周龄接种，而在4个月的观察期内一半的仔猪撤销了MH疫苗。在未免疫组中，5个试验组中有4个组的猪由于PMWS造成的死亡或衰弱损失明显降低。这一田间试验同样支持了这样的假说，即免疫系统的非特异性刺激可以促进某些PCV2感染的仔猪发生PMWS。
免疫抑制和PCV2
通常情况下，免疫缺陷通常可造成低致病力的病原体或弱毒疫苗感染发病；对常规的治疗反应不理想；免疫应答不完全；新生仔猪发生异常的疾病和死亡，一窝中可影响一头以上的仔猪，并且在猪场同时发生多种疾病综合征。
免疫缺陷性疾病的某些特征已经在PMWS的猪场中发现。对抗生素治疗缺乏反应，同窝效应的存在和同时发生的其它异常疾病综合征或平常无致病性的病原体的严重感染可以反映出PMWS免疫抑制的特征。
病理学、免疫组织学和流体细胞计数研究表明PMWS病猪确实存在免疫抑制的问题。淋巴组织的淋巴细胞缺失和巨噬细胞的浸润是特征性的病变，并且是PMWS病猪的基本病变。这些发现与循环B细胞和T细胞减少以及淋巴器官中的这些细胞减少，血液和淋巴组织中的巨噬细胞/单核细胞系细胞增多呈强相关。严重的或长期的淋巴细胞减少症不是PMWS的一贯特征，尽管一部分PMWS感染猪发生一过性的淋巴细胞减少。最后，抗原递呈细胞如树突状滤泡细胞和网状细胞含有大量的PCV2核酸，而这些细胞在不同组织中分布的变化也进行了描述。血液和组织中参与免疫应答的细胞的比例发生变化，表明急性发病的猪至少会出现一过性的免疫应答缺乏。
总之，病毒诱导的免疫抑制的机理包括由于病毒在免疫应答细胞内复制直接导致的免疫功能的变化；由于宿主对感染病毒的正常免疫应答间接导致的免疫功能的改变；以及在免疫细胞聚集的环境中病毒复制的间接后果。更为特殊的是，已知病毒能够通过干扰抗原的递呈、通过诱导凋亡、通过作为细胞因子或通过抑制或使机体不能调节细胞因子网络和通过抑制补体成分活性而引起免疫抑制。虽然强烈怀疑PMWS感染猪处于免疫抑制的状态，但在体内和体外进行的病毒在免疫系统细胞上复制和功能研究发现，在PCV2对感染PMWS病猪免疫系统的精确作用前，机体的抗病毒免疫应答的作用以及病毒蛋白对免疫功能的作用是必需的。
结论
本综述提出了证据，即在适当的环境和管理条件下，PCV2是主要的猪病原体。PCV2感染猪的全身性免疫系统的刺激是诱导PMWS发生的一个必需因素。PCV2是引起致死性PMWS所必需的因素，证实了Koch有关本病的假设。最近的研究采用PCV2的传染性克隆支持这一结论。能够引起全身性免疫刺激的因素如某些共同感染的病毒性病原也可促进PCV2感染猪发生PMWS。然而，在什么程度上疫苗接种和免疫刺激药物对促进PMWS的发生尚待进一步研究。
本文的第二部分涉及到PMWS感染猪不能产生针对非PCV2抗原的有效免疫应答。从现场病例的临床、病理学和免疫学变化观察，PMWS病猪很可能产生免疫抑制的状态。因此，在特定情况下，PCV2可能是猪继发性免疫缺陷的主要因素。本文的参考文献可以看作研究过程，因为这些数据可解释为有关PMWS和PCV2感染产生的免疫病理学信息。然而，除了PCV2和猪免疫系统的相互作用外，这一病毒的感染在很多方面为研究者、临床兽医、制药公司以及养猪者提出了特殊的挑战。在过去的4年中，人们理解这一疾病的过程以及对养猪生产的重要性取得了非常重大的进展，而且在以后的几年还将有积极的努力
