摘要 微量元素在生物体内有着重要的营养作用和生理作用。近年来，关于微量元素对基因表达的调控作用的研究也越来越深入，本文重点介绍了铜、硒、铁、钴及锌元素对基因表达的调控及调控机制的研究进展。
关键词 微量元素 基因表达 铜 铁
生物的生长、繁殖、生产等活动都是基因表达的结果，基因的表达水平首先决定于生物的种类、生长阶段和组织部位。此外，外界环境、营养素的组成及浓度对基因的表达水平也起着重要的调控作用。微量元素是指在动物机体中的含量低于0.01%的元素，它包括Fe、Cu、Zn、Se等20多种，大量的研究表明，这类营养素可以在DNA复制、转录、转录后及翻译等多个环节影响基因的表达，本文就有关这方面的研究作一概述。
1、 铜元素对基因表达的调控作用
铜是生物体内许多酶的辅助因子，这些酶包括细胞色素氧化酶、Cu/Zn超氧化物歧化酶等。大量的研究表明，铜离子参与调控生物体内基因的表达。酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）通过一套调控机制来维持细胞内正常的铜离子水平，Gross（2000）报道，铜离子可通过两种转录激活因子Ａce1和 Mac1来调控基因的表达，Mac1是营养剂量铜的效应蛋白，它通过结合在CTR1、 CTR3、 FRE1、 FRE1 、FRE7等高亲和铜离子蛋白基因的重叠TTTGCTCA启动子序列，来激活这些基因的表达，在高铜诱导下，Mac1与DNA的结合力和反式激活活性被抑制。在低浓度铜离子时，Mac1是一种很稳定的蛋白质，但在高剂量Cu环境下，酵母细胞中的Mac1以铜专一方式快速降解，从而抑制铜转运蛋白基因的表达，这种在铜离子激活下的快速降解在防止铜中毒上有重要作用，同时也是微量元素调控基因表达的一种重要机制；Ace1则是中毒剂量铜离子传感蛋白，它调控解毒蛋白基因如CUP1、CRS5（ CUP1、CRS5编码金属硫蛋白家族中的富半胱氨酰基多肽）、SOD1等基因的表达。Beaudoin（2001）发现在裂殖酵母（fission yeast）细胞中，铜离子缺乏可诱导铜转运蛋白基因的表达，该基因的启动子中有一段保守的序列即铜效应元件（CuSE），CuSE能被转录因子Cuf1所识别，在低铜情况下转录因子Cuf1增加。
动物实验表明，日粮铜水平影响动物基因的表达。Cousins（1992）报道，铜离子可提高小鼠两种急性蛋白基因即血清-酸性糖蛋白基因C-反应蛋白基因的稳定性。Wilson（1997）的研究表明，断奶公鼠日粮中铜缺乏可诱导肝脏脂肪酸合成酶基因的转录，在给断奶公鼠饲喂高蔗糖日粮42天后，低铜组（0.7ugCu/g）脂肪酸合成酶（FAS）mRNA的量比对照组(5.0 ug Cu/g)增加 3倍，FAS基因的转录水平提高2.5倍。Tang（2000）认为，铜缺乏诱导FAS基因转录是因为铜缺乏使核内成熟的转录因子固醇调控元件结合蛋白-1（transcription factor sterol regulatory element binding protein-1 ，SREBP-1）的量增加，SREBP-1是脂肪酸合成酶基因启动子的一个强增强子，他报道，给断奶公鼠饲喂低铜日粮（0.6ug Cu/g）28天后,肝脏核内的成熟SREBP-1比对照组（6.0ug Cu/g）提高1.50倍，同时脂肪酸合成酶基因mRNA增加4倍。研究还表明，一些与铜代谢有关的基因并不受铜离子调控，如血浆铜蓝蛋白，它是血浆中主要的铜结合蛋白，但铜水平没有改变大鼠肝脏中血浆铜蓝蛋白基因mRNA的量；一种编码铜转运P-型腺苷三磷酸酶的Menkes病基因的表达水平也与小鼠组织中的铜浓度无关。
2、 锌元素对基因表达的调控作用
锌是机体中重要的微量元素，它几乎参与生物体新陈代谢的各个方面，在生物体内起着重要的生物学作用，如促进细胞的增殖分化，增强机体免疫功能，参与核酸蛋白质代谢等。目前的研究表明，锌以间接或直接的形式参与基因的表达调控。
锌参与基因表达的一种重要的方式是它可以与核酸及组蛋白紧密结合从而稳定这些生物大分子的高级结构。组蛋白是染色质的组成部分，是DNA转录和细胞有丝分裂过程中所必须的物质。Castro(1999)报道，缺锌可以改变组蛋白H1的亚结构特性，使组蛋白H1从染色质上脱去，而组蛋白H1的磷酸化与基因活化及蛋白质的合成密切相关，体外实验表明，组蛋白H1的磷酸化必须有锌的激活才能完成。锌还可以通过键合在DNA骨架上从稳定DNA的双螺旋结构，并维持其稳定性，研究认为缺锌可以引起DNA的氧化损伤。
锌影响基因表达的另一种方式是其影响DNA的复制过程。研究表明，核酸合成及降解的关键酶为锌依赖酶，例如，大肠杆菌的RNA聚合酶、DNA 聚合酶、转录酶、dNT终端转移酶、tRNA合成酶等均为锌依赖酶，当细胞内锌缺乏时，这些酶活性也会降低，Michelsen(1993)等的实验发现，日粮中不加锌大鼠细胞核中的DNA聚合酶活性明显低于对照组，当向缺锌大鼠饲料中添加适量锌元素可以使部分DNA聚合酶活性得到恢复。Prasad (1996)等发现，人恶性类淋巴母细胞T辅助细胞系（HUT-78）在锌缺乏和锌充足基质中的倍增时间分别为59 8小时 和32.6 小时，而且在锌缺乏基质中的DNA合成酶脱氧腺甘激酶（TK）活性及TK-mRNA丰度均下降。Vallee(1993)等的实验表明，缺锌使裸藻江蓠（E.gracilis）缺乏真核细胞所特有的3种正常依赖DNA的RNA 聚合酶,从而改变了其mRNA和蛋白质的种类。
锌还以锌结合蛋白的形式参与基因的表达调控。锌结合蛋白是一类转录因子，能激活因子或增强子。Zn++在锌结合蛋白类转录因子的DNA结合区域如锌指、锌簇、锌扭的折叠中起着关键的作用。研究表明，锌指蛋白在转录水平调控基因表达，缺锌动物体内锌指蛋白TFⅢA含量下降（Chester）。小鼠实验表明，日粮中锌水平影响小鼠血浆和红细胞中的金属硫蛋白的水平，Zn通过转录因子金属调节蛋白（MRE）来调节金属硫蛋白（MT）基因的转录水平。
3、 硒元素对基因表达的调控作用
硒在动物机体也有着重要的作用，它参与机体内的抗氧化作用，与机体的免疫功能密切相关。动物体内的谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）可以清除体内的过氧化物从而防止机体受过氧化物的氧化，目前发现的GPX有4种即细胞谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）、胃肠道谷胱甘肽过氧化物酶（GPX2）、血浆谷胱甘肽过氧化物酶（GPX3）及磷脂氢化过氧化物酶（GPX4）。业已证明，谷胱甘肽过氧化物酶基因的表达与日粮中硒含量密切相关。Bermano（1995）的研究发现，在硒严重缺乏的情况下，肝脏和心脏中的细胞谷胱甘肽过氧化物酶的活力和mRNA的含量几乎为零；Weiss（1997）报道，缺硒是中国小仓鼠卵巢中GPX1的mRNA含量急剧下降。Burk（1993）认为缺硒对依赖于硒的酶及硒蛋白的转录均无影响，Bermano（1996）也认为硒元素对GPX1基因的调控并不是在转录水平，而是对GPX1基因mRNA的稳定性和翻译过程进行调控，如硒缺乏会加速GPX1mRNA的降解，即其调控为转录后水平的调控。
4、 铁元素对基因表达调控作用
铁不仅参与动物体内的物质代谢过程，而且通过参与载体组成转运和储存营养素。研究发现，铁元素对动物细胞内的两种基因即铁蛋白（Fn）基因和转铁蛋白受体（TfR）基因的表达具有重要的调控作用，这种调节是通过多种顺式作用元件即Fe效应元件（IRE）和一种反式作用蛋白即Fe效应元件结合蛋白（IRP）来进行的。IRP具有双重功能即顺乌头酸酶催化活性和调控基因表达的功能，而细胞中的铁对IRP的结构和功能起着决定作用，当细胞内铁含量充足时，IRP所结合的[Fe-S]为[4Fe-4S]，这时IRP具酶活性而无翻译调控功能；当铁含量下降时，IRP结合的[Fe-S]变为[3Fe-4S]，使其分子变构为无酶活性而具翻译调控功能，这种形式的IRP可以结合铁蛋白基因的mRNA5，端非翻译区IRE，形成抑制铁蛋白基因mRNA翻译起始的稳定的茎环结构，同时IRP结合转铁蛋白mRNA3，端IRE，增强转铁蛋白基因mRNA转录子的稳定性（Basilion,1994）。
在肉鸡上的试验发现，饲粮中缺铁将导致肝脏转铁蛋白基因mRNA含量升高到正常水平的2.5倍（Mcknight，1980），当饲粮中补铁后，转铁蛋白基因的mRNA的含量在3天内恢复正常水平。长期摄入过量铁使小鼠胶原蛋白基因表达水平提高并导致肝脏纤维化（Britton，1994）。日粮中铁水平还影响与铁吸收有关蛋白的基因表达，DMT1是位于肠外膜的一种二价金属离子转运蛋白，是肠道吸收非血红素铁的主要通道。体外细胞培养发现，在高铁环境中24小时后，细胞溶胶和细胞膜之间的DMT1的量明显减少，但72小时以后DMT1 mRNA的量才减少（Sharp，2002），关于其调控机制目前还不清楚。
5、钴元素对基因表达的调控作用
一些研究表明添加钴产生类似缺氧样的效应，在成骨细胞培养基中添加钴元素可以提高成骨细胞内血管内皮生长因子（VEGF）基因的表达，其机制是因为钴通过结合在氧感受分子的血红素部分而导致缺氧，而低氧可以激活VEFG基因mRNA的表达。但钴对基因表达的调控还存在其它方式：缺氧可以通过缺氧诱导因子（HIF-1）来激活平滑肌细胞中的血红素加氧酶基因1（ho-1）的表达，突变型的中国仓鼠卵细胞（Kal3）内缺乏HIF-1，但在缺氧和添加氯化钴环境下，血红素加氧酶基因的表达水平同野生型中国仓鼠卵细胞相似，研究发现，在Kal3细胞内，氯化钴可以激活荧光素酶报告基因的表达，而该报告基因由ho-1基因的启动子所启动，这说明，氯化钴可以激活ho-1基因的启动子(Gong，2001)。
关于其它微量元素对基因表达的研究也有一些报道，例如，镉可提高金属硫蛋白基因的转录速率；动物实验表明，日粮中锰缺乏可降低肝脏MnSODmRNA水平(Cousins,1994)。
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