摘要 瘦素（leptin）是白色脂肪细胞分泌的一种分子量为16kDa的分泌型蛋白激素，具有调控动物生殖、体脂组成、生长激素、胰腺以及肝脏等功能。本文就其结构和功能作一综述。
关键词 瘦素 结构 功能
1 瘦素的结构
Zhang等(1994)从遗传性肥胖小鼠(ob小鼠)的脂肪组织中采用位置克隆技术首次克隆出小鼠的肥胖基因(ob基因)，后Isse等(1995)又克隆成功了人的肥胖基因。现ob基因在染色体上已定位：小鼠位于第6号染色体上，而人则位于7q31.3，二者为单考贝基因。人肥胖基因长约20kb，由3个外显子和2个内含子组成，编码产物即为瘦素。
瘦素是由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素．由166或167个氨基酸残基的开放阅读框架组成(前者较后者少肽链第49位的谷氨酰胺)，其氨基端有一21肽的信号肽，故分泌到胞外的瘦素为145或146肽，分子量为16KD（Cohen SL等，1996）。瘦素的结构具有高度保守性，小鼠瘦素与大鼠瘦素相比只有6个氨基酸残基不同，其同源性达96％，与人瘦素的同源性达84％，而人与大鼠瘦素的同源性也高达83％。这种结构上的同源性是瘦素作用具有种属交叉性的生物学基础（Ogawa Y等，1995）。瘦素在翻译后没有糖基化、硫基化等修饰过程，但切去信号肽后可形成分子内二硫键，使整个分子呈球形。
瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其生物学作用。小鼠的瘦素受体(ob－R)定位在含有ob基因的第4号染色体的5.1mol间隙。它存在于脉络神经丛及包括下丘脑在内的其他组织中，如大脑、肝脏、肾脏、心脏、肺、脂肪组织及胰岛细胞的表面等。ob?R属于细胞激肽类I型受体，由三个位点组成，即：（1）细胞外位点，由840个氨基酸组成；（2）跨膜位点，含有34个氨基酸；（3）多变的细胞内位点。根据细胞内位点的不同又把ob?R分为两类：长受体(ob?Bb)和短受体。ob?Rb含有一个由304个氨基酸组成的细胞内位点，这个细胞内位点被认为是瘦素信息传递的第一步，具有以下作用：酪蛋白激酶(JAK)的激活信息转换、转录(STAT），JAK与STAT结合是细胞激肽类受体信息传递的关键。短受体包括ob?Ra、ob?Rd和ob?Re，具有信息转运的功能。其中ob?Re这个受体最短，且缺乏跨膜位点，因此，它可能是一种可溶解的受体（Kishimoto T等，1994）。
2 瘦素的功能
2.1 瘦素对动物生殖的调控
2.1.1 对发情及发情周期的调控
动物初次发情的启动，过去曾用阈体重理论来解释。认为动物发育至一定时期，其体重达到某一阈值时，体重信号到达下丘脑，使GnRH的分泌增加，启动发情。但在研究瘦素对动物生殖活动的影响时发现，限饲的大鼠，其初情期延迟；在恢复饲喂后，其体重迅速增加，同时该动物能在自身体重比阈体重低的情况下发情（Ronnekleiv O K等，1978）。该实验结果表明，阈体重理论并不正确。后来的研究认为，初次发情的启动是动物体脂沉积到一定限度后将这一信号传递给下丘脑后诱发的。最近的研究结果表明、瘦素为动物体内代谢水平和脂肪沉积员的信号。当体内脂肪含量上升时．从脂肪细胞释放人血流中的瘦素量增加，刺激下丘脑GnRH，进而触发促性腺激素的释放，刺激性腺类固酵激素的分泌，从而启动发情周期（Yu W H等，1997）。注射外源性瘦素索可使大鼠的初情期提前．表明瘦素对动物的初情期启动有重要作用。
给大鼠禁食，体内瘦素水平下降，可使发情周期停止；恢复饲喂或注射外源性瘦素两天后即可恢复，同时伴有外周LH水平的上升（Ahima R S等，1996）。有神经性厌食症的妇女会表现出一些青春期前的生理特征，这种性生理上的倒转可以在注射外源性搜素后得到恢复：可见瘦素也是发情周期得以维持正常的代谢信号。
2.1.2 对生殖器官和生殖腺发育的影响
无论是雄性还是雌性大鼠，瘦素对其生殖器官和生殖腺均有刺激作用。用瘦素处理(腹膜注射)雌性大鼠，发现卵巢和子宫的重量均有增加，卵巢组织上有大量卵泡发育，卵巢功能活性增强；用瘦案处理雄性大鼠，发现睾丸精细管细胞的活性增强（Zamorano P L等，1997）。此外，瘦素可刺激性腺分泌类固酵激素，并可促进子宫增重。组织学研究表明，子宫重量的增加由于宫腺体、子宫上皮和子宫壁组织增生而引起，是一种典型的雌性素刺激反应。瘦素刺激雄鼠精囊增生，伴随着上皮厚度增加和血液中睾酮水平升高。由于睾丸、卵巢和子宫中存在瘦素受体（Schwartz M W等，1996），故瘦素可直接作用于子宫或精细管上皮，从而刺激这些组织的增生。但更可能的途径是：瘦素首先作用于性腺细胞，导致性腺类固醇激素水平增加，从而引起对性腺类固醇激素敏感的靶细胞发生反应，导致组织细胞增生。
2.2 瘦素对动物体脂肪的调控
瘦素在人全身皮下脂肪、网膜脂肪、腹膜后脂肪和肠系膜脂肪组织均有表达，以皮下脂肪的表达最多，而脑、心、肺、肝、肾、胃、肠等器官均未发现有表达。瘦素调节机体脂肪的沉积主要是通过以下三种机制实现：
（一）抑制食欲，减少能量摄取：动物实验证实，瘦素通过抑制食欲，减少能量摄取而使体重和脂肪量明显降低。瘦素的该作用主要是通过抑制下丘脑弓状核分泌神经肽Y(NPY)mRNA的表达并抑制其分泌而实现的，而NPY具有刺激食物摄入,增加能量消耗的作用（Campfileld L A等，1995）。由于人类瘦素的单体为167肽的大分子物质，难以通过血脑屏障，而结合形式的瘦素的分子量更大，更不能通过血脑屏障。现已证实人体存在使瘦素通过血脑屏障的转运系统．并已证实该转运系统对瘦素的转运具有饱和性（Cano J F等，1996）。
（二）增加能量消耗：给予ob小鼠重组瘦素后，其活动和耗氧量均增加，体温升高，说明瘦素可通过提高代谢率而增加能量消耗（Halaas J L等，1995）。其机制可能是：瘦素作用于中枢，增加了交感神经系统的活性，使外周去甲肾上腺素的释放增加，激动脂肪细胞膜上的受体，导致去偶联蛋白的表达增加，最终大量贮存的能量转变成热能释出。瘦素的上述代谢效应可能是通过棕色脂肪组织完成的（Collins S等，1996）。
（三）抑制脂肪合成：由于瘦素受体也存在于脂肪组织中，因此，瘦素还可直接抑制脂肪组织中脂类的合成。这是通过增加脂酶的表达并减少脂肪酸合成酶和细胞色素C氧化酶的表达实现的(Sarmiento U等，1997)。
综上所述，生理状态下瘦素对脂肪组织的调节可用以下的简图表示：
脂肪组织增加→obmRNA表达↑→循环中瘦素↑→被转运系统转运通过血脑屏障的瘦素↑→作用于下丘脑→NPY水平↓→食欲↓和能量消耗↑脂肪组织↓
2.3 对生长激素的调控
现有资料表明，瘦素可在不同水平上影响生长激素的合成与分泌。下丘脑是OB?R分布的主要部位，因此下丘脑是瘦素调节GH合成与分泌的重要环节，目前瘦素对GH调控的下丘脑机制已基本明确。Cocchi等向自由活动的雄性大鼠脑室内注射瘦素，发现可以同时使下丘脑的GHRH和SS的mRNA表达分别上升61.8％和下降41.5％，并可使垂体的GH mRNA增加53.2％，进而增加GH的分泌（Cocchi D等，1999）。Barb等用猪研究的结果同样表明，脑室内注射瘦素可以增加猪垂体的GH合成与分泌。而且，Carro等进一步证明，给予大鼠脑室内注射GHRH抗血清，则能阻断leptjn所引起的禁食大鼠GH分泌增加的作用。这些研究表明，瘦素可以通过下丘脑的GHRH和SS来调控GH的分泌。
目前的研究发现，瘦素除通过下丘脑调控GH的合成与分泌外，垂体的生长激素细胞也是瘦素直接或间接调控GH的关键部位。垂体前叶细胞有OB?R的表达。应用双标记原位杂交技术发现，在小鼠垂体前叶表达GHmRNA的生长激素细胞有OB?RmRNA的表达。进一步研究发现，禁食可增加小鼠前叶内OB?R的mRNA，却减少下丘脑OB?R的表达（Cai A等，1998）。而且，Chen等（2000）实验结果进一步表明，70％的生长激素细胞有OB?R，但其它内分泌细胞中有OB?R的仅占25％左右。在人垂体、垂体腺瘤以及其它种属动物的垂体前叶细胞中有OB?R和OB?Rs两种形式的受体，揭示垂体前叶细胞是1eptin发挥作用的另一个部位。同时，垂体前叶细胞还可以表达1eptin。Jin等（1999）在正常垂体及垂体腺瘤中均检测到瘦素mRXA和蛋白的表达。
更为重要的是，大量的体外实验资料表明，瘦素可以调控垂体生长激素细胞合成与分泌GH。Mizuno（1999）在大鼠垂体前叶细胞体外培养实验中发现，高浓度瘦素可以直接刺激鼠垂体前叶细胞释放GH，虽然生理浓度的瘦素不直接增加鼠垂体前叶细胞合成与分泌GH，但却可以增加GHRH对GH合成与分泌的刺激作用。Shimon等（1998）也发现重组瘦素可以特异性地刺激原代培养的人胎儿细胞分泌GH。chen等（1998）观察了瘦素对培养羊垂体细胞分泌GH的影响。结果发现瘦素作用30分钟对GH的分泌明显无影响，但作用24小时后可增加培养细胞GH的基础分泌，而且，在体外培养的猪垂体细胞也观察到类似的结果。另外，体外培养还发现，1eptin尚具有抑制HP75、GH3细胞增殖代谢的能力。
2.4 对胰腺的作用
离体实验中瘦素能抑制胰岛素分泌，但其抑制效应依赖于实验动物的种属、瘦素浓度及作用时间。其机制为：(1)生理浓度的瘦素通过激活ATP敏感的钾离子通道而直接抑制基础及葡萄糖刺激后的胰岛素分泌(Kieffer T J等，1997)。(2)抑制葡萄糖诱导的磷脂酶C／蛋白激酶C活化所增强的胰岛素分泌(Oukuma M等，1998)。(3)通过胰岛细胞表面的受体的直接作用，瘦素特异性抑制3?异丁基?1?甲黄嘌呤(IBMX)增强的葡萄糖诱导的胰岛素分泌。(4)生理浓度的瘦素通过细胞内信号转导，激活磷脂酰肌醇[PI3)K依赖性的环核苷酸磷酸二酯酶3B、cAMP降解酶，降低cAMP，而抑制胰岛素的作用（Szanto I等，2000）。(5)瘦素对糖负荷后的胰岛素分泌的第一时相并无影响，但生理剂量的瘦素通过降低钙离子依赖性蛋白激酶C的活性而抑制胰岛素第二时相分泌。
瘦素还抑制前胰岛素mRNA的表达，降低胰岛素基因启动子转录活性。因此，瘦素通过抑制胰岛素分泌及其基因的表达降低血中胰岛素水平，还可对抗促胰岛素分泌的激素?GLP-1的效应。
因此，可能有脂肪?胰岛轴的存在，胰岛素刺激脂肪细胞分泌瘦素，而瘦素则抑制胰岛素的产生。瘦素可能作为一种抑制性信号，防止高胰岛素血症和脂肪细胞的进一步增生。
2.5 对肝脏的作用
瘦素能促进肝脏葡萄糖生成。瘦素调控肝脏的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的基因表达和糖异生的效率，通过乳酸摄取增加直接刺激肝糖产生。在肝脏瘦素拮抗胰岛素诱导的PEPCK的下调，刺激有丝分裂原激活的蛋白激酶,并降低胰岛素诱导的胰岛素受体底物(IRS)-1的酪氨酸磷酸化。促进结合到IRS?1的PI3活性，与胰岛素的受体后信号转导有关(Nemecz M等，1999)。瘦素刺激糖原分解及脂肪酸的β氧化,总的结果是增加了肝脏葡萄糖的输出。瘦素对PEPCK及糖异生的影响限制了甘油三酯的合成，有利于提高肝脏及外周组织的胰岛素敏感性。瘦素对肝脏的作用可能是消除体重增加的因素。在瘦素受体突变的db／db及fa/fa大鼠，瘦素对肝脏的代谢调节作用受损。糖异生酶如葡萄糖?6?磷酸化酶及PEPCK活性降低，乳酸／丙酮酸依赖性的糖异生显著降低，而糖酵解的酶如葡萄糖激酶及丙酮酸激酶活性增加。这些酶学的改变导致甘油三配合成增加，并降低肝糖产生。
3 小结
瘦素除了具有以上所述功能外，还有促进哺乳动物的青春期发育，增强机体的免疫力，加速上皮细胞的生长的作用，提示瘦素作为一种激素可能具有广泛的作用。目前，虽然猪瘦素基因已被克隆，重组猪瘦素能够降低猪的采食量和刺激猪GH、GRF的分泌，表明重组猪瘦素在代谢水平－神经内分泌系统－生长过程线上起重要作用，但由于缺乏家畜这方面足够的相关资料，有关瘦素在家畜上的应用仍然很少。因此，深入研究瘦素调节脂肪、采食量、能量代谢的内在机制对研究新的营养重分配剂，提高畜禽胴体品质，改善动物生长性能及保护动物健康方面极具应用价值和经济价值。
参考文献（略 ）
