摘要 生育三烯酚（Tocotrienols）是棕榈油和米糠油中存在的一种功能性成分，其化学结构类似于生育酚。近年来，研究表明其具有比生育酚更优越的生理功能。本文主要介绍了它的化学结构特性、生理功能和作用机理，以及其在临床上的治疗效果。
关键词 生育三烯酚 生理功能 结构特性 作用机理
维生素E对各种动物在不同生长阶段都是很重要的，其中对生殖、肌肉、神经及免疫等系统的最佳功能的发挥是必不可少的。通常所说的维生素即α－生育酚，其活性最高、分布最广、最具代表性，所以一直被作为维生素的重点研究对象。然而，最近研究发现，生育三烯酚在某些情况下具有比α－生育酚更优良的功能，如抗氧化、抗癌和降低胆固醇等特性[1，2]。生育三烯酚的这些特殊功能与其本身的结构有关，由于生育三烯酚含有不饱和侧链，所以就能更有效地渗透于含有饱和脂肪酸层的组织中，如大脑和肝脏，同时也可较容易地分布在细胞膜脂质层内，从而起到了很好的抗氧化和清除自由基效能[3]。目前，国外对其研究的比较深入，而我国则相对较少。
1 维生素E的特性
1.1 特性
维生素E又称生育酚（Tocopherol），是一类具有生物活性的、化学结构相似的酚类化合物的总称。维生素E在化学结构上均为苯并一氢吡喃的衍生物，包括生育酚和生育三烯酚两类，是一类脂溶性维生素。生育酚和生育三烯酚的主要结构都为一个氢醌基团加上一条类异戊二烯侧链，两者的主要区别表现在生育酚的侧链为饱和脂肪酸，而后者侧链是含三个双键的不饱和脂肪酸，分别位于3’，7’，11’位置(Figure 1)[4,5]。生育酚主要存在于玉米油、豆油和橄榄油中，而生育三烯酚则富含于棕榈油、米糠油和大麦油内。自然界中已知的维生素有8种，分别为两类维生素的四种即α、β、γ、δ同分异构体，主要是根据苯并一氢吡喃上甲基取代物所在的位置和数量来划分的（Figure 1）[4]。
其中，α－生育酚的活性最高，分布最广，且最具代表性，尤其是D－α－生育酚具有最高生物活性，通常被作为另外7种类型维生素的生物效价比较的标准[6]，而生育三烯酚则研究的比较少。
1.2 两类维生素特性的比较
Yasukazu等（2003）[5]就两种类型的维生素分别与自由基和金属离子等反应的差异作了实验，结果表明：第一，二者都可与自由基反应和具有抗脂质过氧化特性；第二，生育酚较生育三烯酚有显著增强膜内硬度的特性；第三，在膜内，二者具有相似的迁移率，但生育三烯酚可以更容易地在细胞膜间转运和被细胞膜吸收；此外，只有α－生育酚和α－生育三烯酚可以将Cu2+被还原为Cu1+，在甲基亚油酸酯的氧化反应中被作为一种氧化强化剂。
2 生育三烯酚的生理功能
尽管生育酚和生育三烯酚在结构上有很大的相似性，但是在某些生物学功能上却有着显著的差异。随着研究的不断深入，发现在许多反应体系中生育三烯酚较生育酚有更优越的生理功能[7,8]。
2.1 生物体内抗氧化作用
作为脂溶性的抗氧化剂，生育酚主要存在于细胞膜内，捕捉由脂质氧化发生的自由基，起到一定的抗氧化作用[9]。Mohd等（2003）[10]体外实验表明，相对于α－生育酚而言，TRF（是从棕榈油中提取的富含α－生育三烯酚的一种混合组分）是一种更好的抗氧化剂，可以有效抑制LDL氧化和内皮细胞脂质过氧化。Serbinova等（1991）[11]的研究显示，在大鼠肝脏微粒体脂质过氧化过程中，α－生育三烯酚的抗氧化活性比α－生育酚强的多，保护细胞色素P450的能力也比α－生育酚强；生育三烯酚还可以保护大鼠心脏免受氧化损伤[12]。大鼠实验报道，在肝脏微粒体中，由铁离子/抗坏血酸盐和铁离子/NADPH诱导的脂质过氧化反应中，α－生育三烯酚的抗氧化活性是α－生育酚的40～60倍[13]。α－生育三烯酚可以更有效地清除脂质细胞膜上的自由基[14]。
Kamat等（1995）[15]采用自由基发生剂（AAPH+）、抗坏血酸－Fe、美蓝等体系分别氧化鼠脑细胞线粒体中的脂类和蛋白质，检验了TRF、а一生育酚的抗氧化性，结果表明前者的抗氧化性与浓度和时间依存，而且比后者具有更优越的抗氧化性。因此，TRF可以作为一种天然的抗氧化剂，防止大脑组织被氧化。进一步研究发现，相对于α－生育三烯酚，γ－生育三烯酚的抗氧化性能可能更好，但目前对其确切机制还不太清楚。
2.2 降低胆固醇的合成
大量流行病学资料曾提示生育三烯酚有减少心血管病之效，目前一些临床试验也支持此认识。Asaf等（2002）[16]给90个高胆固醇人补充不同梯度的TRF25，分别为25、50、100、200mg/d，结果发现补充100mg/d的TRF25效果最好，可以使总的胆固醇、LDL－胆固醇、载脂蛋白B(apoB)和甘油三酸酯分别降低20％、25％、14％（P<0.05）和12％，而HDL－胆固醇和脂蛋白A1水平分别增加了19％和14％（p<0.05）,有效地控制了这些高胆固醇人冠心病的发生。研究表明，生育三烯酚通过转录后调控机制抑制肝脏中催化胆固醇生物合成
的HMG-CoA还原酶（羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶）活性，从而有效地降低血清中LDL－胆固醇和总的胆固醇含量（图2）[4]；而а－生育酚则具有相反的效应，它可诱导此酶的活化。然而，在体内，生育三烯酚可以转化为生育酚，因此应严格控制剂量，否则就会出现反作用。
最近也有较多的研究报道，生育三烯酚具有较明显的降低血清胆固醇作用。有一报导称，8周内的AHA限制食后的4周间投与γ－生育三烯酚后，总胆固醇降低13％[17]。
2.3诱导基因表达
生育三烯酚增强IKBKAP基因的表达可能是治疗家族性自主神经异常（FD）的一个有效途径。FD是一种神经变性遗传性疾病，主要是由于IKBKAP基因突变造成的，此基因编码IKAP（IКB kinase complex-associated protein）的表达。IKBKAP基因突变导致IKAP异常剪接，这样组织中就存在IKAP突变体。Sylvia等（2003）[18]研究发现，生育三烯酚可以通过转录前调控来增强FD细胞中IKBKAP基因的正确表达，从而促进IKAP的正确剪接和形成正常的IKAP，而生育酚则无此功能。
2.4 神经保护功能
以前研究普遍认为α－生育三烯酚不可以到达大脑[19]。但最近研究表明，相对于α－生育酚来说，α－生育三烯酚可以更有效地通过胎盘屏障，且α－生育三烯酚可以到达大脑。Sashwati Roy等（2002）[6]采用基因芯片技术研究了维生素E对大鼠胎儿脑发育的影响。实验结果表明，胎儿脑中α－生育酚的水平大约是其母亲的1/2；而添加生育三烯酚组中，胎儿脑中的α－生育三烯酚水平明显高于其母亲（Figure 3）。且采用基因芯片技术分析得出：相对于怀孕大鼠脑的发育，α－生育三烯酚主要是对胎儿脑的发育进行调控，从而保证了大脑神经组织的正常结构和功能。
此外，α－生育三烯酚可以抑制谷氨酸盐诱导的信号转导反应，此反应途径可最终导致机体神经变性，而生育酚不具有此功能[20]。
2.5 抗癌和抗肿瘤特性
大量研究表明，生育三烯酚可以抑制人、老鼠和大鼠肿瘤细胞的生长[21]。它可以抑制由激素调节的癌细胞生长，如可通过抑制雌激素分泌而抑制人乳腺癌细胞的增殖，而生育酚在这方面的效果却不太明显[22,23,24]。生育三烯酚在细胞增殖中的作用表明它在癌症的预防和治疗中具有重要的现实意义。然而，生育三烯酚抗细胞增殖的确切作用机理还不太清楚，目前普遍认为可能与其结构有关。在甲羟戊酸生物合成途径中，生育三烯酚的异物二烯侧链参与类异戊二烯中间体的形成。这些中间体参与一些信号转导如Ras蛋白的异戊二烯化，而Ras蛋白是正常细胞生长所必需的，这样生育三烯酚就可竞争性地抑制甲羟戊酸的生物合成，从而可起到预防或治疗癌症的效果[25]。但是，目前有关生育三烯酚预防或治疗人类肿瘤的形成还处于争议之中，未见具体的临床报道。
3 生育三烯酚的作用机理
3.1 抗氧化特性
维生素E是一种重要的抗氧化剂，此特性主要与苯并一氢吡喃环上的酚基团有直接关系。生育三烯酚可清除自由基，且可在脂质过氧化中抑制过氧化氢和烷氧基的产生。进一步研究得出，α－生育三烯酚有更优越的抗氧化功能可能与其结构特性有关。首先，在还原剂的作用下，α－生育三烯酚分子可以有效被还原；其次，α－生育三烯酚可以均一地分布于细胞膜脂质层中；再次，由于α－生育三烯酚可以较好地溶于膜脂质中，使细胞膜脂质结构变的杂乱无序，这样就更有利于α－生育三烯酚与脂质中的自由基相互作用[10]。
总之，体外试验均证明了生育三烯酚优良的抗氧化特性，在体内可以有效抑制LDL的氧化，这在临床上具有重要意义。Serbinova等[12]证明生育三烯酚可以保护由于缺血而造成小鼠心脏的氧化损伤。
3.2 降低胆固醇
生育三烯酚降低胆固醇的分子机制与其独特的侧链结构有关。生育三烯酚的侧链可以增加代谢中间产物farnesol的含量，此中间产物可促进HMGR（HMG-COA还原酶）被蛋白酶降解（Figure 2）。体外试验表明，生育三烯酚抑制HMGR活性不仅与其侧链结构直接相关,而且与环上的基团也有关。γ－生育三烯酚和δ－生育三烯酚缺少5’－甲基，但也可抑制HMGR的活性，且效果优于α－生育三烯酚。
3.3 减少载脂蛋白B
载脂蛋白B(apoB)是LDL的组成成分，血浆中若其浓度过高，会导致冠心病的发生和动脉粥样硬化。流行病学研究表明，生育三烯酚可使血浆中apoB水平显著降低10～15％。生育三烯酚可能通过转录前调控肝脏中LDL受体的表达，使LDL更易于apoB结合，同时它也具有加快清除血液中LDL－apoB结合体的作用，最终使血浆中apoB的水平降低[26]。此外，有研究报道，生育三烯酚可以促进细胞内蛋白酶降解apoB和改变VLDL的装配[27,28]。总之，生育三烯酚降低apoB的能力主要取决于LDL清除速度和VLDL生成速度。
3.4 减少脂蛋白（a）－Lp(a)
Lp(a)含量的多少与心血管疾病直接相关，是存在于血浆中的一种脂蛋白，由apoB和apo(a)以二硫键结合形成，其结构类似于LDL。血浆中Lp(a)的增多同样可以导致动脉粥样硬化。Lp(a)可以抑制血浆酶原的激活，导致血栓形成。而通过常规药物或调节饮食等方法很难减少血浆中Lp(a)的含量，因为Lp(a)的表达主要受基因型控制。然而，生育三烯酚却在此方面具有独特的作用，可使Lp(a)的水平降低17％，但其详细作用机理却不太清楚。
3.5 抗纤维性斑块的形成
生育三烯酚可以降低花生酸类物质如血栓素B2的合成，其作用机制类似于生育酚。磷脂酶A2可以促进花生酸类物质的释放，花生酸类物质可使血小板粘附与聚集，而生育三烯酚可抑制磷脂酶A2的活性，抑制血管堵塞，从而可预防动脉粥样硬化等疾病，但其确切机制目前还没有定论。
3.6 抑制单核细胞粘附
单核细胞与血管内皮粘附可导致动脉粥样硬化。最近研究表明，α－生育三烯酚可抑制粘附分子的表达，且其抑制单核细胞粘附的特性要优于生育酚[4]。因此，生育三烯酚可以用来预防或治疗动脉粥样硬化形成。威斯康星州大学（美国）在人体上研究了生育三烯酚和心血管疾病（CVD）之间的关系。试验显示，补充生育三烯酚可以降低胆固醇、LDL－胆固醇、载脂蛋白B和脂蛋白（a）。同时，血浆中血栓素B2和血小板因子4的含量也下降，这表明生育三烯酚具有抗血栓形成和减少血小板聚集的作用[29,30]。
4 小结
近年来，生育三烯酚已经成为国外研究的热点之一，越来越多的研究表明生育三烯酚在抗氧化性能、降低胆固醇、抑制癌症等方面具有独特的生理功能，并且在某些方面具有比生育酚更优越的生理功能，表明生育三烯酚在预防和治疗心血管疾病及预防癌症等医学和保健食品应用方面具有重要的价值，但是也同样存在着分歧。由于维生素E与硒、维生素C有协同效应，因此研究不同类型的维生素E在抑制胆固醇合成和细胞增殖等中的作用机制和生理效应时，应结合考虑其它一些相关因素的协同作用（如硒和维生素C等）。此外，研究发现，生育三烯酚所具有的这些特性仅仅限于某些特定组织中，但目前对其相关的确切作用机制知之甚少，需做进一步的研究。
我国是农业大国，谷物及油脂资源非常丰富，这些谷物加工的下脚料中含有比较丰富的生育三烯酚，而长期以来这些下脚料并没有得到充分的开发和利用，造成严重的资源浪费。如果能充分利用这些特殊功能产品，是一条比较好的综合利用及增殖途径。在今后的研究中，可望能在深入探讨研究生育三烯酚的作用机制的基础上，得出能发挥其理想效能的最适剂量和最适添加形式，最终达到生育三烯酚在人类和动物临床中能够有效利用的目的。
Tocotrienols:a Potent and Natural Antioxidants
Jing Mingyan Sun Jianyi
(Zhe Jiang University,The Key Laboratory of Molecular Animal Nutrition,Ministry of Education,China,Zhejianghangzhou 310029)
Abstract:Tocotrienols are particularly rich in palm and bran oils,which are chemically similar to tocopherols in structure.Recently,it has reported that the physiological functions of tocotrienols are much more potent than that of the widely studied tocopherols.In this article,the chemical structure,physiological function , action of mechanism and therapeutic potential of tocotrienols are reviewed.
Key words:Tocotrienol,physiological function,structural propertities,action of mechanism
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