关键词：类胰岛素生长因子；生长激素；营养代谢；营养调控
中图分类号：S852 230.57文献标识码：A文章编号:0258－7033（2002）06－0042－03
动物的生长发育受内分泌和营养的调控。越来越多的证据表明，生长激素（GH）和类胰岛素生长因子（IGF）轴是激素和营养实现生长调控的主要机制。GH在生长发育的内分泌调节中起着主要作用，幼龄动物切除垂体或其垂体具有遗传缺陷，则可导致体格矮小。然而，在某些条件下，GH的水平与体格大小或长骨发育没有关系。如在蛋白质、能量缺乏时，动物出现生长受阻，但GH浓度还会升高，以利于体脂动员。某些小个体动物血液中GH的浓度可能与大个体动物相当，或者比大动物更高。对大多数动物，GH对生长的作用只有1／3，切除垂体的动物仍能达到正常体格的对2/3［1］。上述现象表明，GH对动物生长发育没有直接作用。
越来越多的研究已经表明，IGF在动物生长发育中起着重要的调节作用。IGF既是GH发挥作用的最主要介导因子，又具有与GH无关的独特作用。了解IGF的作用及其变化,规律对于了解动物的生长及某些疾病的发生机理，运用各种（遗传和营养）手段实现对动物生长的调控，从而提高动物的健康和生产水平与效率具有重要的理论和实践意义。
1 IGF的研究概况
IGF的研究已有4O－50年的历史。早期的认识是通过研究垂体GH作用模式而获得的20世纪50年代的研究发现，GH本身不能促进细胞生长。Salmon（1957）[2]发现，正常大鼠的血清可以明显促进[35] S一硫酸盐进入培养的软骨细胞中，而垂体切除大鼠的血清没有这种作用，在培养基质中加入GH也不能促进[35] S进入软骨细胞。说明正常血清中含有某种（些）能促进细胞生长的因子，GH的作用是通过这种因子实现的。后来的研究证明，血清中的这种因子具有与胰岛素类似的结构和功能，且其功能不受抗胰岛素血清的抑制。这种（些）因子曾被称为“生长介素”或“增殖刺激活动因子”，1978年正式命名为类胰岛素生长因子（IGF），1987年确定为IGF－I和IGF―Ⅱ[3]。
80年代的研究发现，血清中的IGF－I主要由肝脏产生。肝脏产生的IGF分泌进入血液，与血液中IGF结合蛋白（IG－FBP）结合后，被运输到周边组织发挥作用。IGF的这种作用方式类似于内分泌方式，称为内分泌作用。用特异mRNA探针技术证明，体内很多组织都可合成IGF，所合成的IGF并不进入血液循环，而是在该组织中发挥作用。这种作用方式称为旁分泌（paracrine）或自分泌（autocrine）作用。 IGF－ 1的旁分泌作用与内分泌作用同样重要。组织中的IGF－I可能部分来自旁分泌，部分来自内分泌，但对不同的组织，二种来源的比例可能不同。IGF－Ⅱ主要在胚胎和胎儿组织产生，是胚胎和胎儿的主要生长因子。
90年代期间，对IGF的作用及其分子生物学基础、IGF与疾病的关系、IGF作用的调节等进行了大量深入研究，取得了显著进展。
2 结构与性质
IGF是一类小分子多肽物质（分子量约7500kD）。IGF－I分子中有45％－50％的氨基酸序列与胰岛素原相同，这一结构特性使二者均可与对方的特异性受体具有一定亲和力。IGF－ I和 IGF－Ⅱ之间的结构与功能非常相似，同源性达52％。2者的大多数作用均需要IGF－Ⅰ受体（I型受体）参与[4]。
IGF进入血液必须与IGFBP结合，才能被输送到靶组织。动物体内存在三种不同的血浆IGFBP[1,4]。IGFBP-1和IG－FBP－2的分子量分别为25kD和31kD，二者的主要功能是转运IGF，使其通过内皮细胞，到达特异性靶细胞。IGFB－3是一种糖蛋白，分子量53kD，其主要功能是作为IGF在血液循环中的载体，并防止IGF迅速流出血液，稳定血液中IGF的浓度。 GH与 IGF－1可以促进 IGFBP－3的合成与分泌，但对IGFBP－l和IGFBP-2表现出抑制作用。
3 IGF的生理作用
Froesch（1985）[5]综述了IGF的作用。对胰岛素的靶组织，ICF具有胰岛素样的生理功能。对脂肪组织，IGF可促进葡萄糖的转运，促进脂肪、糖原和蛋白质的合成，抑制脂质水解，提高低Km磷酸二酯酶的活性，抑制钙ATP酶。这些作用是通过胰岛素受体实现的，作用程度只有胰岛素效能的1％－2％。对肌肉组织，IGF可促进葡萄糖转运、糖酵解，提高糖原和蛋白质的合成。这些作用是通过IGF受体完成的，作用效率只有胰岛素的5％－10％。对大鼠肝脏，IGF促进葡萄糖吸收的能力为胰岛素的1／3－l／5，刺激心肌收缩性的能力为胰岛素的2％。
研究表明，IGF是动物生长的直接调节物[6]，可以刺激多种细胞的增殖与分化，促进蛋白质的合成和结缔组织及骨髓的产生。妊娠小鼠缺乏 IGF－ I和 IGF－Ⅱ时，仔鼠的初生重降低40％，这种生前的受阻可持续到成年期。而IGF－I过度表达的转基因小鼠，其肌肉和结缔组织的量显著提高。IGF对猪、牛等动物胚胎期肌肉的生长发育也有明显促进作用。猪在妊娠的第 60天，肌肉中就存在 IGF－Ⅰ及 Ⅰ型受体 mR-NA，且Ⅰ型受体Mrna,且Ⅰ型受体nRNA的浓度比其他任何组织都高，在妊娠75一90天，IGF－I与其受体的结合逐渐提高，这与肌细胞的分化几乎同步发生[1]。牛在妊娠150天时，肌肉中 IGF--ⅡmRNa量达到高峰，以后逐渐下降。绵羊与猪IGF－Ⅱ基因的表达规律与牛相似，分别在妊娠的80天和60天达到高峰[6]。
上述结果表明，IGF对胎儿肌肉发育具有促进作用。IGF可影响蛋白质周转代谢。给人前臂注入IGF－I可促进蛋白质合成，抑制蛋白质降解。 IGF－Ⅰ的这种作用与胰岛素和 GH都不同。胰岛素可抑制蛋白质降解，但不影响蛋白质合成；GH则可促进蛋白质合成，不影响蛋白质的降解[8]。
IGF对消化道的发育与功能具有重要作用。母乳促进幼富生长可能与IGF有关[6]。出生后喂初乳的犊牛或猪，血液中IGF浓度比喂代乳品的犊牛或猪高，生长速度也比后者快。胚胎期生长受阻的动物（或僵猪），出生时内源性IGF－I比正常动物低，饲喂初乳后明显提高。给胚胎期生长受阻的幼畜注射IGF，血液中IGF－Ⅰ的浓度、动物生长速度和蛋白质脂肪沉积率达到正常幼畜的水平。人和猪乳中含有较高的IGF及其结合蛋白，对婴儿或新生仔猪胃肠道的发育具有重要作用。研究表明，新生仔猪口服或胃管灌注药理剂量的IGF－Ⅰ、IGF－Ⅱ可促进胃肠细胞的增殖，提高小肠粘膜重量、蛋白质和DNA含量和绒毛高度，小肠双糖酶的活性也明显增加，养分吸收率显著提高[9]。最近研究表明，动物小肠可能是血液中IGF－I的主要去路。Lang（1998）[10]则用狗试验表明，小肠吸收的IGF一Ⅰ含量占肝脏释放量的80％。这可能与小肠组织蛋白质的快速周转和活跃的免疫及消化吸收功能有关。
动物乳腺、子宫、卵巢、睾丸等组织中均含有IGF、IGFBP及IGF受体，表明IGF对繁殖机能可能具有调节作用。但其作用模式及机制尚不清楚[11]
禽类IGF的主要生理功能与哺乳动物类似，但由于禽类IGF的结构及其受体类型与哺乳动物存在差异，禽类IGF可能具有与哺乳动物不同的其他生物学作用［12］。如外源注射IGF－Ⅰ可以降低胴体脂肪含量，但对体增重可能没有明显促进作用；通过遗传选育培育出的高生长速度的现代肉鸡，其IGF－Ⅰ的合成与分泌量反而下降。
4 IGF合成与分泌的调控
IGF合成与分泌量受GH和胰岛素的控制，同时与营养状况有关。
GH是血液中IGF－I浓度的主要调节物。垂体切除后，血清中IGF－Ⅰ的浓度降至正常水平的3％，而周边组织中的IGF-I降至 12％－79［13］，表明肝IGFM－ I的合成量显著下降，肝脏对GH的敏感性显著高于其他组织。
表1 绝食及注入 pGH对猪 IGF的影响
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绝食 |
注射Pgh |
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血液IGF-Ⅰ |
↓ |
↑ |
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血液IGF-Ⅱ |
↓ |
? |
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血液IGF-Ⅰ/IGF-Ⅱ比 |
↓ |
↑ |
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血液IGFBP-2 |
↑ |
↓ |
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肝脏IGF-ⅠmRNA |
↓ |
↑ |
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肝脏IGFBP-2mRNA |
↑ |
↓ |
引自 Simmen, 1998[11]
猪用外源生长激素（pGH）处理后，血清中IGF－ⅠmRNA的水平迅速提高，但 IGF－ Ⅱ及 IGFBP－2的浓度下降或不受影响。肝脏IGF－Ⅰ及IGFBP－2的变化规律与血清相同（表l）。 Bell（1998）[14]的综述表明，猪的体重越大，GH的促生长效果越好。这一规律与IGF－Ⅰ及IGFBP随年龄的变化模式完全一致。体重小于 20kg的猪，使用 GH后，IGF－Ⅰ及 IGFBP的增加幅度很小，以后随年龄和体重增加而大幅度提高。这些结果说明，IGF也是外源GH作用的介导物。
IGF－I的合成与分泌也受营养状况的调控。蛋白质能量营养不良的儿童血清中IGF的生物活性很低，而GH水平仍然很高。应用放免分析技术难确测定IGF－Ⅰ的研究发现，绝食10天可使人体血浆IGF－I浓度下降70％[15]，而绝食3天时，血清IGF－Ⅰ对注射GH没有反应。用动物的试验也得到了相同结论。将 IGF－ 1引入绝食小鼠，使 IGF－Ⅰ的量与非绝食的对照小鼠相当，则绝食小鼠的失重显著减少，而注射GH没有效果[16]，表明营养状况可以直接影响 IGF－ I的合成与分泌。
饲喂高能饲粮时，仔猪肝脏 IGF－ I提高，动物生长速度增加。蛋白质不足（能量不变）抑制 IGF－Ⅰ的表达，年龄越小，抑制作用越强。氨基酸的充足供应是肝脏 IGF－Ⅰ基因表达的必需条件。蛋白质营养不良，不仅降低IGF－I的生成量，而且提高其清除率[6]。绝食对猪血液和肝脏 IGF及 IG-FBP－2的影响见表1。
饲粮营养水平影响家禽 IGF－ I。肉仔鸡饲喂高能／低蛋白日粮时，血浆IGF－Ⅰ浓度下降，降低蛋白质水平（5％CP）后2天内血浆 IGF－ I下降，而 GH到第 8天时才出现下降[17]，表明IGF－I对蛋白质不足比GH更敏感。
营养调控IGF－Ⅰ的机制目前仍不完全清楚。营养不良时，IGF－Ⅰ基因的转录下降，肝脏的GH受体（GHR）基因的表达也降。但能量或蛋白质的作用机制可能有所差异。Bra-meld等（1999）[20]认为,能量(以葡萄糖形式)似乎主要调控GHR的表达,而蛋白质(以氨基酸形式主要调控IGF-Ⅰ基因的表达。
