甲流疫苗超速诞生背后:不能大规模广泛应用

     6月22日,距离世界卫生组织将全球流感大流行警戒级别提升到6级仅11天,中国股市突然风传出一条爆炸性的消息:由我国疫苗研制企业华兰生物工程股份有限公司(下称“华兰生物”)生产的首批国产甲流疫苗已经正式下线。

    传闻立即左右了华兰生物(002007,SZ)当天的股价:上午,这只股极度走低,早盘跌幅一度深重到了9.9%;午后却突然上演惊天逆转,两度直线飙涨,涨幅一度升至8.84%的高点。

    阶段性成果

    很快,事件有了两个语焉不详的答案。

    6月23日,多家媒体报道称,华兰生物生产的首批国产甲流疫苗确已下线。但报道里又说,这批疫苗将于7月份进入临床试验,并有望于9月份上市。

    第二天,华兰生物针对媒体的报道发布澄清公告,再度确认“6月22日生产出首批甲型H1N1流感疫苗”,但又说这批疫苗“仍需要进行临床前实验、临床实验等一系列步骤”,“实验结果须经中国药品生物制品检定所(下称“中检所”)及国家药品审评中心检定,评价合格后,公司再向国家食品药品监督管理局申请生产批件,才能进行大规模生产”。

    既然疫苗都已经有了,为何还要进行反复的试验、检定和申请批件?

    疫苗专家向《中国周刊》解释,其实华兰生物所谓的“首批甲流疫苗”只是一种半成品,一般可称为“临床前疫苗”、“临床苗”或“候选疫苗”,并非真正意义上可进行大规模人体注射的疫苗。

    军事医学科学院微生物流行病研究所研究员、博士生导师祝庆余教授向《中国周刊》介绍,常规疫苗的研制需要历经4个阶段,分别是筛选疫苗毒株(在部分疫苗研制过程中,因世界卫生组织提供标准毒株,企业可以省去这一阶段的工作,这次甲流疫苗研制即出现该情况)、临床前疫苗的研制、临床前研究和临床试验。这4个阶段都完成后,疫苗才可以申请生产许可证。而只有获得生产许可证,疫苗才能大批量生产。

    祝庆余认为,华兰生物所说的“首批甲流疫苗下线”,应该指的是刚刚走完前两个阶段。他表示,通常疫苗研发都会把较多的时间用在对安全性和有效性的评价上,所以,虽然现在已经生产出了临床前疫苗,但距离它真正用到社会大众身上,还得再等一段时间。

    未来变数

    还需再等的时间会有多长?祝庆余表示,具体周期主要由政府主管部门参考专家意见,而影响其决策的又包括企业生产情况、疫情演变、是否有应急接种需求等多种因素,故现在尚难做相关判断。

    6月29日,卫生部应急办副主任梁万年说,国家将储备约1300万剂疫苗,时限为今年10月1日前。

    漫长的时间“浪费”在疫苗研制的后两个阶段中,研究人员还需开展一系列的理化和生物学检测,以此来确定疫苗的抗原含量和其他一些指标是否符合设计要求,然后通过动物试验评估疫苗的安全性和有效性。

    这些工作都顺利做完,疫苗才能进入到人体试验阶段。以志愿者为接种对象的疫苗临床试验分为三期:一期临床试验主要是评价疫苗的安全性,观察志愿者接种后是否产生了不良反应;二期临床试验主要是评价疫苗的有效性,评估志愿者接种后是否获得了免疫保护力;三期临床试验主要是指在疫情发生的情况下,挑两组志愿者做对比性试验,一组接种疫苗,一组不接种,然后在一段时间后查验两组志愿者的患病率,以此来检验疫苗的效果和安全性。

    祝庆余表示,如果上述两个阶段的工作每一步都严格按照规范去操作,则整个疫苗研制过程就需要花上一两年的时间。对于像甲型H1N1流感这样有急性疫苗需求的疫情来说,这个生产周期显然是过于漫长。而事实上,也不是所有的疫苗,都必需严格走完所有的流程。

    据介绍,由于病毒之间具有一定的传承性,此次甲流疫苗的研制可以部分借鉴季节性流感疫苗的研究经验。在参照季节性流感生产工艺的前提下,科学家们经过充分的分析和论证,还是能够省去临床前和临床试验的一些环节,进而大大缩短甲流疫苗的研制时间。

    祝庆余举例说,如果确有通过应急接种来降低疫情扩散的需要,政府管理部门就可以在保证疫苗安全的前提下,提前向疫苗企业授予生产许可证,允许其将二三期临床试验融合到疫苗使用过程中去做。

    祝的分析与疫苗生产企业的判断基本一致。《中国周刊》记者从北京天坛生物制品股份有限公司和北京科兴生物制品有限公司(下称“北京科兴”)了解到,尽管国家药监局还没有对如何进行临床试验做最后批示,但两家企业工作人员都倾向于认为,至少不会三期临床都要求做完。

    慢跑者

    不过,此次甲流感疫苗研制速度,对比起SARS和禽流感疫情,已经算是耗时最短的了。

    2003年,面对突如其来的SARS疫情,我国多支科研力量展开相关疫苗研究。当年4月,两支被称为“国家队”的研发力量正式启动了“SARS灭活疫苗的研制”项目。

    其中,一支由军事医学科学院、中科院北京基因组所、北京生物制品研究所组成;另一支由中国疾病预防控制中心(下称“中国疾控”)病毒所、北京科兴、中国医学科学院组成。两者被科技部纳入了“863重大计划项目计划”。

    两支队伍以不互通有无的形式各自展开独立的研究。经过长达近8个月的艰难攻坚,由中国疾控病毒所、北京科兴、中国医学科学院组成的团队率先完成了临床前疫苗的制备及动物实验,于2004年1月获准开展一期临床实验,成为全球首个被批准进入临床试验的SARS病毒灭活疫苗。经过36名志愿者的临床接种监测,这一年的12月4日,SARS疫苗一期临床试验基本完成,并初步证实其安全性。但令人不解地是,SARS疫苗二期临床研究最终未获得政府批准。一期临床研究结果后来被全部封存。

    SARS疫苗研发为何最终未向二级临床推进?《中国周刊》分别联系中国疾控和北京科兴,两家单位均表示不便回答。记者后又咨询业内其他疫苗专家,据他们推测,大致原因不外乎两个:一个是2004年SARS疫情已经消失,而疫苗继续研究下去耗资巨大,考虑成本因素,国家决定将其暂缓进行;另一个是2004年春天,中国疾控曾被怀疑发生SARS病毒实验室泄露事件,政府虑及安全性问题,决定暂缓疫苗研究。但这两种说法均未获得政府部门证实。

    另一支研究团队也在稍晚一些时候获得一期临床试验资格,但后来因为国家经费一直未能划拨,相关研究也很快暂停。

    2004年,中国科学家又融入全球研发“大流行流感”的大潮,开始了对人用禽流感疫苗的研究。曾在SARS疫苗研发过程中结下“战斗友谊”的北京科兴和中国疾控,再次联手开展相关工作。

    根据媒体公开报道,2004年3月,就在SARS疫苗二期临床悬而未决的时候,两家单位已经开始着手启动“人用禽流感疫苗研制项目”了。两个月后,北京科兴从世界卫生组织认定的英国国家生物制品标准化研究所获得了人用禽流感疫苗原型株,当年11月,他们建立人用禽流感疫苗毒种库。

    2005年4月,由原型株制备而成的首批临床研究用疫苗诞生,并很快进入动物实验阶段。当年6月,这一研究项目被列入“十五”国家科技攻关计划。11月,这支人用禽流感疫苗终于获准进入一期临床试验。2007年4月,二期临床试验又获得批准。

    最后的最后,国家药监局于2008年4月为这支人用禽流感疫苗签发了批准文件和文号,标志着由我国自主研发的人用禽流感疫苗可以正式投产使用。这时,距离当初项目启动,已经过去了整整4年。

    由于在这4年中,人禽流感疫情一直处于散发状态,并未演化成大规模的扩散和流行,后来人用禽流感疫苗被收做政府储备,没有上市销售。

    超速的甲流疫苗

    如果真如卫生部部长陈竺的预期,首批甲型H1N1流感疫苗在今年国庆节前产出的话,则从6月初各疫苗企业获得世界卫生组织认可的标准毒株算起,整个疫苗研制周期将仅有不到4个月的时间。

    速度何以如此大规模的提升?军事医学科学院微生物流行病研究所研究员、博士生导师祝庆余教授认为,主要与人们对甲型H1N1流感病毒的认识较当年的人禽流感病毒、SARS病毒深刻有关。

    据介绍,尽管三种病毒对于人体来说都是缺乏抗体的“新面孔”,但通过基因组的分析,科学家还是很快找出了甲型H1N1流感病毒与此前流行的人流感、猪流感及禽流感的关联,这些都有益于将既往的相关疫苗知识应用过来,减少疫苗研发流程的重新设计。另外,在保证疫苗安全性的基础上,部分临床试验也可以融入到上市使用时进行。

    而这些,在SARS疫苗和人用禽流感疫苗研发期间,几乎是绝对不可能的事情。祝庆余说,虽然都是流感病毒,但甲型H1N1病毒与人禽流感病毒有较大不同,前者与季节性流感类似,都可以在人与人之间传染,而后者却只在人与禽之间传递,且致死率远远高于甲型H1N1流感。于是,在人禽流感疫苗研发期间,科学家们非常谨慎,每一步都一点点摸索着来。

    此外,SARS病毒作为一种之前完全不认识的“新敌人”,科学家更是不敢掉以轻心。甚至由于SARS当年主要在亚洲地区流行,疫苗研发也无法像人禽流感和甲流这样,可以从世界卫生组织获得标准毒株。其研究用毒株均为国内科学家自行分离而来。

    另据北京科兴负责人介绍,人用禽流感疫苗研发的成功,也为甲型H1N1流感疫苗的研发提供了“原型”设备,也就是说,企业只需将当初生产人用禽流感疫苗的毒株换成甲型H1N1流感毒株,按照原有的流程设计模式,即可快速实现新疫苗的生产。这也被认为是,甲流疫苗得以提速的重要原因。

    并非人人接种

    甲流疫苗还未产出,它会不会也陷入“疫情已消失,无用武之地”的尴尬?

    多半科学家并不这样认为。他们向《中国周刊》表示,目前还未看到甲流疫情快速消失的迹象,而且即便是它在某一天突然消失,也会因为流感病毒较快的变异速度,很难说它又会在某一天变换成另一种形式再次卷土重来。

    目前来看,甲流感疫苗将必然上市。与媒体传递出的华兰生物疫苗“有望于9月份上市”类似,政府部门早前也曾释放过相同预期。

    早在6月2日,卫生部部长陈竺就曾公开表示,争取在今年国庆节前生产出可用的甲型H1N1流感疫苗。在6月8日国家药监局举办的例行行文发布会上,新闻发言人颜江瑛再次确认了该说法。

    但这里所谓的“可用”,显然并不是公众预期的大规模广泛使用。

    陈竺在做上述发言时,就将“可用”对象限定在“重点人员”上。颜江瑛在新闻发布会上将其进一步解释为,“疫苗出来以后,会根据防控形势来统一协调分配疫苗,制定哪一个人群适合于接种”。她表示,疫苗接种是有策略的,不是每一个人都需要接种疫苗,要根据易感人群和高危风险的程度来确定是否接种,具体接种策略由卫生部门提供。

    卫生部门为何要对接种甲型H1N1流感疫苗进行策略控制?祝庆余表示,原因之一在于产能有限。

    国家药监局药品注册司生物制品处处长尹红章此前向媒体介绍,我国现有的11家疫苗生产企业,年产能为3.6亿剂单株疫苗,首批疫苗生产量可达300万剂。这显然不能覆盖到每一个有接种愿望的居民。

    另一个原因是,“并不是每个人都有必要接种”。祝庆余说,对于那些已经发病或隐性感染的患者来说,他们已经获得了对甲型H1N1流感病毒的免疫力,将无须再接种甲流疫苗。而那些身体健康状况良好、无任何基础性疾病的低危人群,也不一定非要急于去赶第一批接种。

    疫苗研制的四个阶段

    (军事医学科学院微生物流行病研究所研究员、博士生导师祝庆余教授提供)

    第 1 阶段

    筛选疫苗毒株-首先要从病毒感染者样本中分离出病毒株,然后再从分离出的病毒株中筛选出适合生产疫苗的毒株。科学家在挑选它的时候,必须保证它具有良好的抗原性、能很好地代表流行的病毒的抗原特征,且具有较强的生长能力,便于日后生产疫苗时增殖培养病毒。

    第 2 阶段

    临床前疫苗的研制-有了疫苗毒株后,研究人员首先要用鸡胚或细胞培养增殖培养病毒,建立疫苗株病毒种子库,作为日后大规模生产疫苗的种子病毒。然后利用种子病毒进行大量病毒培养、收获病毒液、进行病毒灭活、纯化、鉴定等一系列的步骤,制成病毒疫苗原液。根据需要将原液稀释、加入一定的佐剂后分装,制成供临床前评价研究的疫苗。这种第一批研制出来的、尚未进行任何安全性、有效性等评价的疫苗即是所谓的临床前疫苗。

    第 3 阶段

    临床前研究-在这一阶段,研究人员首先要对疫苗开展一系列的理化和生物学检测以确定疫苗的抗原含量等各项指标是否都符合疫苗的设计要求,然后通过动物试验评估疫苗的安全性和有效性。疫苗的安全性和有效性评价通常要在小白鼠、家兔或猴子等动物身上进行。

    第 4 阶段

    临床试验-疫苗临床试验研究分为三期,一期主要是通过向志愿者接种疫苗,评价疫苗的安全性;二期主要是评价疫苗的有效性,主要研究和评估接种后疫苗是否能刺激机体产生中和性保护抗体,使接种者获得免疫保护力;三期主要是评价疫情发生情况下,通过对接种人群与未接种人群患病率的比较,观察在疫情出现时疫苗对免疫接种人群的免疫保护效果和安全性。

    上述四个阶段完成后,疫苗才可以申请生产许可证。获得生产许可证之后疫苗才能大批量生产。但为了保证疫苗的万无一失,有关部门对上市后的疫苗还要进行质量监控。