高新技术在中兽药中的应用

    目前，中兽药制剂生产厂家已达1000余家，品种数千个。但总的看来，兽医中药制剂的生产仍处于初级阶段，科技含量不高，剂型粗糙，质量难以控制。近年来，为加快中兽药现代化的进程，提高中兽药制药行业的整体水平，摆脱过去“作坊”式的生产方式，改变“粗、大、黑”的面貌，确保中兽药制剂质量与疗效的稳定,开展中兽药制药新工艺、新技术的研究，用现代高新技术对传统中药进行二次开发,优化中药前处理的技术设备，为中药新剂型的开发奠定基础已经成为广大动物保健品企业和相关单位迫切而艰巨的任务，其也是开发具有自主知识产权中兽药，走向国际市场的重要基础。本文就目前亟待推广与正在研究的中兽药超微粉、浸提等方面的现代工艺与技术作一概述。

    一、超微粉碎技术

    2000年版《中国兽药典》二部共收载有全药粉末制剂品种有39个，占中药品种8.2%，在183个成方制剂中散剂有147个，占总数的80.3%，这说明中药粉碎入药在目前仍占主要地位。粉碎是中药前处理过程中的必要环节，通过粉碎，可增加药物的表面积，促进药物的溶解与吸收，加速药材中有效成分的浸出。中药材大部分为植物，其有效成分多贮存于细胞液中，只有透过细胞壁及细胞膜才能释放出来。传统中兽药散剂由于粉碎条件的制约，只能达到20-80目，90%的植物细胞壁仍是完整的。为了提高其粉碎度，近年来，超微细粉化技术在中兽药生产开发中已有应用，其通过特殊的机械设备产生的高强度剪切力，将原生药粉碎至250-300目，中心粒径只有5μm～10μm，在该细度条件下，一般药材细胞的破壁率≥95%，因此也称之谓植物细胞破壁技术。这种新技术的采用，不仅适合于各种不同质地的药材，而且可使其中的有效成分直接暴露出来，从而使药材成分的溶出和起效更加迅速完全。植物细胞经破壁后，细胞内的有效成分能充分暴露出来，药物的释放速度和释放量也会大大提高，基于此，中药超微粉技术在临床使用上起效快，生物利用度亦更高。此外，由于粉碎过程中不产生局部过热，且在低温状态下进行，粉碎速度快，因而最大程度地保留了中药材中生物活性物质及各种营养成分，可提高药效。总之，将中药进行超微粉碎后，有效成分得到了充分利用，丰富了中药的剂型，提高了疗效，大大降低了用药剂量(有报道只需原来散剂的1/5就可达原散剂相应的疗效)，适口性好，给药方便(由于超微粉细粉粒度小，和水混合后即可形成较稳定的悬混液，既可混饲又可混饮)，经济实用。目前常用于超微粉碎的设备主要有：球磨机、胶磨机、气流磨机、振动磨机、冲击粉碎机、超声粉碎机等。

    中兽药超微粉碎虽有如此之多优点，但距大规模生产还有一段距离。目前国内亟待研制理想的配套用加工设备；建立稳定的质量控制标准；对动植物类药材经破壁后所释放出有效成分种类及含量、在动物机体的吸收和利用情况、不同畜禽的用法用量、生产上的适用范围等有待于更进一步试验研究。

    二、浸提技术

    中药传统的浸提方法有煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、水蒸气蒸馏法等。我国古代中兽药医籍中就有用水煎煮、酒浸渍提取药材的记载。《中国兽药典》2000年版二部收载中成药采用煎煮法的有十余种，是仅次于粉碎法的一种重要方法。随着科学技术的进步，在多学科互相渗透并在对浸提原理及过程深入研究的基础上产生的浸提新方法、新技术，如超临界流体萃取法、半仿生提取法、超声提取法、旋流提取法、加压逆流提取法、酶法提取等已开始应用，其也是中兽药研制开发的一个新的亮点。

    超临界流体萃取法(SFE)：早在1879年，超临界流体对许多物质具有溶解能力的现象就被Hanuary和Hogath发现，但直到上世纪60年代才有应用研究。我国科技工作者在二十世纪80年代将超临界萃取法引入，并进行菜籽油的萃取研究。二十世纪90年代该技术开始被引进用于中药提取领域。超临界流体萃取法是利用超临界状态下的流体为萃取剂，从液体或固体中萃取中药材中的有效成分并进行分离的方法。超临界流体（SCF）是温度与压力均在其临界点之上的流体，性质介于气体和液体之间，有与液体相接近的密度，与气体相接近的粘度及高的扩散系数，故具有很高的溶解能力及好的流动、传递性能，可代替传统的有毒、易燃、易挥发的有机溶剂。由于具有临界条件温和、对大部分物质显化学惰性、无色无味无毒、无溶解污染、易制成高纯度气体、不易燃等优点，已被广泛应用于SFE、超临界溶液的快速膨胀过程（RESS）、超临界反萃取过程（SAS）和超临界高分子合成中。在中药生产领域应用最多的是超临界CO2萃取法（SFE－CO2）。由于可通过调控压力和温度，改变超临界CO2的密度，从而改变其对物质的溶解能力，选择性地萃取中药中的某些成分，使萃取到分离可一步完成。该法可在接近室温条件下萃取，适用于热敏性成分的提取。CO2因其本身无毒、无腐蚀、临界条件适中（7.488Mpa,304.15K）的特点，成为超临界流体萃取法最为常用的超临界流体。超临界流体在临界点附近，体系温度与压力的微小变化可导致溶质溶解度发生几个数量级的突变，据此来实现超临界流体对物质的提取。应用超临界CO2萃取的优点是：①操作范围广，便于调节。最常用的操作范围是压力8～30Mpa，温度35～80℃；②选择性好，可通过控制压力和温度，改变超临界CO2的密度，从而改变其对物质的溶解能力，有针对性地萃取中草药中某些成分；③操作温度低，在接近室温（31.06℃）条件下萃取，尤适宜于热敏性成分的提取。萃取过程密闭、连续进行，排除了遇空气氧化和见光反应的可能性，使萃取物稳定；回收方便，节省能源，并且尤其适合于热敏性成分。提取含量低的成分（如奎宁碱），选择性地提取目标产品（如小檗碱）。④从萃取到分离可一步完成。萃取后CO2不残留于萃出物；⑤CO2价廉易得，可循环使用。⑥可以调节萃出物的粒度，即可借超临界流体的核晶作用，使萃出物达到期望的粒度和粒度分布。目前，通过调节温度、压力、加入适宜夹带剂等方法，SFE-CO2己成功地从中药中提得挥发油、生物碱、黄酮、有机酚酸、苷类、萜类以及天然色素等成分。采用SFE-CO2法从东北野生月见草种子中提取月见草油，结果表明其月见草精油的色泽和透明度，γ-亚麻酸的含量均优于溶剂法。近年超临界萃取也与高效液相色谱、薄层扫描、超临界流体色谱等技术联用，具有提取分离快速、回收率高、定量自动化等优点。但SFE-CO2技术也有一定的局限性。总体来说，它较适用于亲脂性、分子量较小物质的萃取，对极性大、分子量太大的物质如甙类、多糖等，要加夹带剂，并在很高的压力下进行，给工业化带来一定的难度。

    半仿生提取法：即从生物药剂学的角度，将整体药物研究法与分子药物研究法相结合，模拟口服给药后药物经胃肠道转运的环境，为经消化道给药的中药制剂设计的一种新的提取工艺。也就是先将药粉以一定pH的酸水提取，再用一定pH的碱水提取，提取用水的最佳pH和其它工艺参数的选择，可用一种或几种有效成分结合主要药理作用指标，采用比例分割法来优选。

    超声提取法：是利用超声波增大物质分子运动频率和速度，增加溶剂穿透力，提高药物溶出速度和溶出次数，缩短提取时间的浸取方法。

    加压逆流提取法：是将若干提取装置串联，溶剂与药材逆流通过，并保持一定接触时间的方法。用此法可使冬凌草提取液浓度增加19倍，而溶剂及热能单耗分别降低40%和57%。

    酶法：中药制剂中的杂质大多为淀粉、果胶、蛋白质等，可选择相应的酶予以分解除去。针对根中含有脂溶性、难溶于水或不溶于水成分多，通过加入淀粉部分水解产物及葡萄糖苷酶或转糖苷酶，使脂溶性或难溶于水或不溶于水的有效成分转移到水溶性糖苷中。酶反应较温和地将植物组织分解，可较大幅度提高效率。

    旋流提取法：采用PT－1型组织搅拌机，搅拌速度为8000r/min。药材不必预先加以粉碎。提取用水温度分别为20℃和100℃，处理时间20min～30min。旋流法提取侧金盏花，对提取液中黄酮类化合物、皂苷、有机酸等进行分析表明，该法的提取效率较常规方法更高。

    除此之外，大孔吸附树脂分离、离子交换树脂分离、吸附色谱、高速逆流分配色谱、连续逆流萃取、冷冻干燥等技术在中兽药提取中均有良好的应用前景。相对应于每一种提取技术方法，现在市面上大都有相应的生产机械和设备。由于中药成分的复杂多样性，上述方法均有一定的选择性。中兽药生产或研制企业应根据实际情况去比较选择。提取方法、工艺和机械设备选择是否得当，关系到其它许多剂型的生产，如水针、颗粒剂(冲剂)、口服液体制剂、气雾剂、皮肤给药制剂、靶向制剂等，因此必须高度重视。