澳大利亚法规之兽药制剂生产质量管理规范（13）

　　前言

　　1.建筑和场地

　　2.环境卫生

　　3.人员

　　4.仓贮区

　　5.设备

　　6.原料和成品规格

　　7.生产程序

　　8.质量控制

　　9.自检和供应商及合同商检验

　　10.投诉

　　11.回收

　　前言：这个附录制订了外寄主虫药生产的基本要求。这些要求介于兽药和化学农药生产要求之间。但这并不意味着对于某些产品或在某些情形下，不需要更加严格的工序或控制。

　　1.建筑和场地

　　建筑物必须保持有序，整齐、清洁。

　　建筑的每部分必须适合所进行的操作并保持卫生。

　　房间中任一专用区域进行的操作都应彼此协调一致，以保证在此区域生产出的任何产品其完整性不会受到影响。

　　建筑应具有足够的空间，供原料放置和设备的隔离，使产生交叉污染的机会减少到最低限度。

　　建筑的设计必须能够排除并阻止花粉、空中传播的物质、啮齿类动物、害虫、鸟类和其他有害的动植物的自由进入。

　　建筑应该有较好的照明和通风，并安装适当的毒气排除设备。

　　完工后的墙、地板、天花板、和其他表面的材料应该是光滑的，并应具有适当的耐磨表面，允许常规性的有效清洗。

　　当有必要提供排水和大面积冲洗地板时，地板应有适宜的坡度，并由墙向下水道方向倾斜。下水道应该被隐蔽埋藏并与地板平行，排水沟应埋在地下，避免采用开口式管道。

　　使用的木材或木质成分的材料，应避免浸渍。并应以涂料密封，包括下表面以防形成裂缝。

　　 2.环境卫生

　　厂房必须没有累积的废物存在，废弃物必须放置在适宜的容器内，收集于专门区域，并且要经常处理。废水必须经前处理后才能排放在适宜的地方。

　　加工处理区、实验室和贮存室必须保持干净、清洁、秩序井然。

　　盥洗室应保持清洁并有较好的通风，并应配备更衣室，盥洗室应与生产和仓贮区适当地隔离。

　　应为生产人员在工作区附近提供足够数量的洗手池，和充足的热水和冷水、肥皂、清洁药剂及卫生的手干燥装置。

　　提供适宜的服装保护操作人员和／或产品，包括合适的头罩、手套、口罩，以覆盖或代替日常服装。

　　防护服必须清洁并定期的清洗或弄脏时随时更换，防护服必须保持在良好的可使用状态。当必要时，弄脏的防护服必须在清洗前清除污染。

　　应避免操作者的手与原料直接接触。

　　必须在生产区和质量控制实验室安置应付突发事件的设备，如洗眼睛装置或淋浴。

　　每个区域必须有书面的卫生程规。

　　必须在特定的餐饮处吃食物，在生产、包装、仓贮和实验区域禁止吸烟。“禁止吸烟”符号必须被显示在以上区域入口处的显著位置。

　　 3.人员

　　应委派合适的有经验和／或称职的人员来指导和监督操作。

　　人员必须负有专门的责任，并对他们进行普遍的GMP培训和专业培训。

　　必须考虑和保证工作人员的身体健康

　　4.仓贮区

　　仓贮区域应进行规划，并且有足够的空间，使贮存其内的各种原料和产品能够有效地分离和识别。

　　仓贮区必须与贮存物相适应，并保持清洁、干燥和有序。贮存的地方如不影响质量，这一条款也允许材料的室外贮存。

　　在收到所有未加工的材料，（包括标签、印字后的纸箱）在确定它们的用途前，必须与原仓贮的材料分开。应有指定的隔离区，用于贮存这些材料。

　　任何废弃和回收的起始材料、中间产品、最终产品必须有明显的识别标志并且隔离，避免同其他产品混合或混淆。对它们的接收和废弃必须有记录。

　　通过质量监督的中间产品和待发送的终产品必须与其他的仓贮通过物理的或应用相应的计算机系统进行隔离。应使用指定的隔离区。

　　特别易受环境因素（温度、光线、湿度）影响的起始原料、中间产品、成品，贮存时必须避免这些因素的影响。

　　注释：应注意法规对保税仓库、冷藏库、易燃品库可能会要求有特殊的贮存区，对麻醉剂，剧毒品会要求有警戒区。这些注意事项，可查阅澳大利亚标准AS2507－1984：农药的贮存和经营。

　　 5. 设备

　　 以下规定涉及到生产过程中使用的任何设备，包括从原料阶段到成品和包装阶段。

　　 所有设备必须适合规定的用途并且容易彻底清洗。设备构件的材料必须与被加工的原料无反应，不吸收被加工的原料。

　　如有可能，水箱和其他固定安装的容器应与下水道连接，用于收集洗涤液和剩余物。

　　产品和生产过程中使用的水管道应用符合卫生标准的连接器。

　　所有的设备必须进行适当的维护，维护记录应保存。所有的设备在开始操作前都必须进行运转检查。

　　当设备用于不同品种时，每次使用后都必须进行彻底清洁。

　　成文的设备清洁专门说明必须易得并为操作者所熟知。说明书必须用简单明了的文字书写，便于操作者明白。

　　使用在生产和质量控制的计量和测量设备必须满足所进行工作要求的准确度，并且必须定期校准和检查，并保留校准和检查的工作记录。

　　加工和包装设备的定位必须与适当的安全设施相结合，避免不同品种间的混淆。

　　标签和其他预印刷的包装材料，包括＂许可＂状态的标签，应该适当贮存，确保安全，只允许专人分发，并应符合档案管理程序。

　　贮存管理应该达到能够明显地区分不同的标签及不同标记的预印刷的包装材料，以便减少标签的错贴。

　　6.原料和成品标准

　　原料、最终容器和成品必须符合已编制的标准，它们的质量数据应符合注册产品的标准。

　　7. 生产过程

　　7.1 原料控制

　　原料的控制应包括：

　　•检查被提供的货物性质和数量是否与订单一致；

　　•用肉眼检查是否损坏；

　　•至少要对材料进行直观的识别性检查；

　　•每个容器上的名称应该很清晰（活性成分和其他关键性的原料应该有标准

　　的名称－见术语）；

　　•应保证符合注明的规格；

　　•贮存条件应能使损失降到最低限度；

　　•应采用先进先出的仓贮循环系统；

　　7.2 主处方、生产和包装说明.

　　每个产品都要有印刷好的的主处方，生产和包装说明，并且由业主、经理、或他们委派的可胜任的人进行制定，认可并注明日期，同时，尽可能地指派另一名管理人员进行核对、调停、认同并注明日期。

　　任何主处方都必须使用最新通过的，在不超过12个月的固定周期内，主处方和生产说明应进行必要的检查。凡是改动的地方，应尽可能地由第二个管理人员检查核对。

　　主要资料至少应包括以下内容：

　　•产品名称；

　　•产品说明书；产品浓度或功效及使用方法；

　　•全部成分和每次使用量一览表，对每种成分只使用一个名称。

　　•对功效、含水量等做必要调节的所需规定等等；

　　•理论产量或预期产量（见术语表）；

　　•按步骤对生产进行的详细说明；

　　•对产品和人员安全采取预防措施，如，服装，包括处理泄露时，对服装的有关规定；

　　•使用的全部机械如何进行清洁以避免交叉污染；

　　•添加原料的次序；

　　•混合时间；

　　•温度；

　　•抽取样品；

　　•包装要求和灌装说明

　　•操作者在适当阶段进行签名时，对其姓名的起始字母或其签名的规定；

　　•对所有必要的质量控制试验和分析的总结，以及试验和分析过程中需签字时，对签名的有关规定。

　　•产量计算规定。

　　7.3 批生产记录

　　在每批产品生产之前，准确复制主要文件。最好通过光电复制以避免抄写错误如果打字，必须进行检查。

　　应避免进行重新计算，以适合特殊批次的投料量。

　　每批产品的制造必须按照文件进行，而且至少还需要增加如下资料：

　　•每一步工序完成后，操作人员或主管人应立即签名。

　　•实际产量；

　　•所有样品记录及其检验结果的记录；

　　此批号应能使本批产品从其他的所有批次的产品中被明确地识别和区别出来的特有批号；

　　•如果可能，应标明失效期，失效期后，产品不可再用。

　　•包装日期；和

　　•批次标签必须粘在生产说明上，以便形成一个永久的记录。

　　7.4 标签和包装材料的控制

　　所有的标签和已印字的容器包装材料必须与生产区分开贮存。

　　标签和包装材料收到后，在被全部被检查合格通过前，必须进行隔离。

　　预先印刷好的标签不允许在上面再次增加印刷不同的产品名称、剂量、处方或浓度。

　　所有的标签和包装材料应该每年检查一次。所有过期或报废的材料必须立即销毁。

　　工作台和工作区域必须进行彻底检查，保证没有前批包装后遗留的标签、包装材料或产品。

　　尽可能地在标签和包装材料发放到工作区之前，进行双重核实。

　　除非有隔离装置或有足够的距离以避免混淆，两种或两种以上的产品不应在一起同时贴标签和进行包装。

　　7.5 生产控制

　　必须在兽药制剂生产使用的所有容器上面标示产品的名称和批号。

　　分装操作期间应定时检查内容物的体积、重量或数量，并记录检查结果。

　　应由负责人对所有的中间产品及终产品的产量与理论的预期产量进行核对，如果有不能解释的较大误差发生时，这批产品应进行隔离，直到发现原因为止。

　　对每批产品都必须取样，并按主处方的规定进行质量控制，在未得到检验结果和批准前不得发放出售。

　　7.6 交叉污染控制

　　产品之间的交叉污染的预防可以通过以下方法获得保证 ：

　　•使用物理方法，通过隔板或相应的距离，对产品进行充分地隔离；

　　•有计划地排定时间生产不同的产品，以避免引起交叉污染的危险。

　　•在生产不同产品时应彻底清理所有车间和设备。

　　 •使用合适的空调系统控制空气中产生的污染。

　　 8. 质量控制

　　质量控制体系应由单独的部门监管，它只向管理部门负责，并且独立于其他生产部门。

　　应成立质量控制机构并适当地配备工作人员，同时装备用于生产前、生产中和生产后进行所有质量控制检验所需要的设备。如没有质量控制机构，必须与其他机构协商，进行必需的质量控制检验。

　　质量控制部门需要并且必须及时地获得变动和更改生产步骤的通知和书面说明。

　　质量控制部门应被授权可以在任一时间从生产过程的任何部分或最终产品中抽取样品，并按以下方法取样和留样：

　　•质量控制检验的样品应符合制定的抽样程序。

　　•至少应对每种活性原料都抽样，并至少是用于鉴别及纯度确定所需数量的两倍，检验后的样品至少应保留两年。

　　•最终产品的抽样。留存样品各单位的数量取决于产品本身，并应足够用于以在适宜的时间进行再检验，及在可能会发生的控告中进行重新检验。有有效期的产品，在有效期过后应该至少再留样保存12个月。对于其他产品，在有理由相信这一批产品已全部销售给用户后，应至少再留样保存 12 个月。

　　 9.自检和供应商及合同商检验

　　 应进行正规的有计划的自检，应考虑使用外部的GMP顾问。

　　 应采取有效步骤保证协约工作与生产厂家自己的标准相符合，标明GMP责任的协约应由双方共同制定和签署，并在适当的间隔内进行正式审查。

　　10.投诉

　　 与产品有关的投诉或缺点包括对非技术人员的投诉，必须遵循书面的标准程序进行报告，调查、解决和记录。

　　11.回收

　　 应产生成文的产品回收程序。此程序应明确对可能预期发生的事故应采取的措施，它应包括在任何时候，正常的工作时间以内和以外都能够实施，并包括＂工作时间外＂紧急事件的联系及电话号码。

　　 回收程序应能够在合理的时间范围内即可实施和运行，如进行内部的“模似流程”，并应由于程序及由于人员的变动而进行必要的修正。