澳大利亚法规之兽药制剂生产质量管理规范（10）

　　B4.1 最终产品和中间产品应该贮存在相应的物理环境中，如冷库和避光区域，以尽可能地防止其变质。

　　 B5.设备

　　 B5.1 在无菌产品生产的各个阶段使用的设备，其设计应能够使它们在使用前／和／或灭菌前能进行有效地清洁，并且操作后极少被微生物污染。

　　B5.2 高压锅,气体灭菌和灭菌箱设备必须适当地设计和装备能记录灭菌周期的温度记录系统，以使记录能永久保存。高压锅温度记录传感器应该适当地处于锅内最冷的位置，（通常是在蒸汽排汽管道），或灭菌烤箱的空气排气口的位置。

　　B5.3 在加热灭菌过程中，应使整个装载达到灭菌温度。必须注意各种装载加热完成需要的时间，和绘制“标准装载”图作为标准操作的一部分。操作者必须获取并有效地遵循标准操作程序。每次灭菌装载应有一个或多个标记，以表明灭菌周期已完成。

　　 B5.4 应按计划对所有设备进行预防性维护，通过定期的质量保证计划，检查设备性能是否符合要求。灭菌设备使用的指示和记录仪表安装后必须进行准确地校准，并按认可的方法进行定期检查。

　　B5.5 用高压锅灭菌的物品必须包裹于材料中，考虑空气移动（不论是流动蒸汽还是高压锅内蒸汽的排泄）和被蒸汽移位。当蒸汽排净后仍然不允许灭菌后的物品重新被污染。

　　B5.6 如在最终容器内加热灭菌可行时，不要用过滤灭菌。过滤时应使用正压，而非负压。

　　B5.7 在每次过滤前，后必须检查过滤系统的完整性。过滤灭菌过程不能延长超出一个正常工作日。

　　B5.8 可重复使用的滤器在使用后，应该仔细清洁，每个滤器只可用于过滤同一种溶液。

　　B5.9 应定期检查层流设备，并记录检查结果。

　　B6. 原料标准

　　B6.1 无菌产品生产期间，为了使细菌污染降到最低限度，应该注意对原料和它们贮存的环境给予足够的控制。

　　B6.2 使用氧化乙烯对塑胶容器灭菌时，必须注意它的潜在毒性和灭菌后残留在塑胶里的少量气体所造成的危险。

　　 B7. 生产程序

　　 B7.1 除了全部有关的处方生产加工单外，无菌产品批生产记录还应包括：详细的每批灭菌情况，各种成分及使用的设备的记录。

　　B7.2 灭菌过程自动记录的图表或其复印件必须作为批生产记录的一部分。记录必须能够被区别。

　　B7.3 无菌过滤系统在使用前必须仔细检查它的完整性，并且在使用后还需定期检查。当过滤系统使用一次性滤器时，必须对系统的完整性和滤器孔径进行相应的重新检查。

　　B7.4 末经最终灭菌的无菌产品，在灭菌前的加工过程都应在洁净的环境中进行，灭菌后的处理和灌装至最终容器则应在无菌条件下操作。

　　B7.5 先灭菌的产品在无菌条件下灌装至最终容器时，所在的区域应采用双层屏障系统。第一道屏障由层流工作站提供，实际的灌封在其内进行，第二道屏障通过对正在使用的工作间提供净化的空气形成。我们要求工作房间始终保持相对的正压状态。建造和使用＂净化间＂及＂净化工作站＂应该遵循澳大利亚1386号标准的规定，和＂净化间和净化工作站＂及检验方法和净化间作业服等相关标准的规定。也应遵循相关的检验方法标准。非无菌产品不应与无菌产品在同一区域内处理。

　　B7.6 除非产品在生产前不需要灭菌，用于制备无菌产品的水应该符合药典有关注射用水的标准，应做注射用水的化学和微生物的常规化验。

　　 B7.7 当最终产品使用注射用水时，注射用水镏出后的贮存时间不能超过24小时，除非蒸馏水在不少于80℃条件下保温贮存。还应确定溶液制备到灭菌时，间隔时间的限度。

　　 B8. 质量控制

　　 B8.1 每批产品都应完成以下检验：

　　•无菌检验

　　•含量均匀度检验

　　•功效检验

　　•热源和内毒素检验

　　•微粒物质检验

　　 B8.2 质量控制部门应坚持积累环境控制记录，生产设备检验、装量检验和其他质量控制检验记录。尤其在批准任何批次产品进行销售前，都应获得检验结果的报告。

　　B8.3 灌装工具的运转应依照无菌灌装程序和适当的灌装间隔进行。对于每种容器，一次运转试验（验证-译者注）以标准灌装率至少应灌装和密封3000个标准容器，运转试验应模拟正常生产情况并应包括＂最坏的情况＂，对于传统规格的批次生产量也可采取特定的安排。

　　B8.4 应使灌装工具在间隔的停顿期间完全接触到被灌装容器内部的表面，如旋动或滚转。应进行静态试验。应观察到在停顿的容器内部没有增加灌装量。如果不多于3个容器显示有明显的微生物生长（如污染率不大于0.1％），液体产品的生产不需要中断。应该为非液体产品制定适当的限度。